一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法。本发明专利技术的伊曲茶碱新晶型的粉末X-射线衍射在2θ为：10.4±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°处有特征峰。本发明专利技术伊曲茶碱新晶型热力学稳定、水中溶解度明显提高，由于是结晶性固体粉末，粒度小，其流动性好从而能够解决制剂工序化操作中晶体凝聚和分散不均匀问题，更适合于贮存和作为原料药使用，为伊曲茶碱药物的制备提供了一种新途径。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种伊曲茶碱新晶型及其制备方法。
技术介绍
伊曲茶碱(Istradefylline，商品名NOURIAST)，化学名称为(E)-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，结构式如式I所示:伊曲茶碱是由日本协和发酵麒麟株式会社开发的一种选择性腺苷A2A受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善帕金森病病人的运动机能，临床用于治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍。欧洲专利EP0590919公开了伊曲茶碱及其制备方法，伊曲茶碱粗品在异丙醇里重结晶，得到浅黄色针状结晶，熔点为190.4-191.3℃，IR(KBr)Vmax(cm-1)在1697、1655、1518处有峰。日本专利JPH0940652公开了伊曲茶碱的制备方法，在DMF反应液中加水，析出固体，为淡黄色针状结晶，熔点为191.5-192.5℃，IR(KBr)Vmax(cm-1)在3000-2800、1695、1655、1516、1269、1024和964处有峰。上述文献所得伊曲茶碱晶体(经XRD测试证明为后续中国专利申请CN103554109记载的晶型I)存在以下缺陷：①水中溶解性低，因此在消化道内溶解性低和溶解速率慢，从而导致药物较低的生物利用度；②均为针状结晶，直径长达数微米甚至数百微米，在制剂工序化操作中存在晶体凝聚和分散不均匀问题。为了解决上述问题，国内外工作者进行了大量研究。如，PCT专利申请WO2004099207中通过将伊曲茶碱晶型进行粉碎为粒径不足50μm的微晶，来提高其水中溶解度和避免晶体凝聚和分散不均匀问题。中国专利申请CN103554109公开了伊曲茶碱的晶型I、晶型II和晶型III三种晶型。晶型I的XRPD图谱在2θ(°)为6.979、11.028、13.969、15.695处有峰，该晶型是在乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇等溶剂中析晶得到的；晶型II的XRPD图谱在2θ(°)为8.687、11.863、12.120处有峰，该晶型是在甲醇中析晶得到的；晶型III的XRPD图谱在2θ(°)为8.687、11.863、12.120处有峰，该晶型是在乙腈-水混合溶剂中得到的。上述晶型稳定性较好，在制剂过程中以及存储过程中晶型稳定，但仍未解决其水中溶解度低以及制剂工序化操作中晶体凝聚和分散不均匀问题。综上，仍有必要对伊曲茶碱晶型进行进一步研究，找到一种既热力学稳定、又能提高水中溶解度和解决制剂工序化操作中晶体凝聚和分散不均匀问题的新晶型。
技术实现思路
本专利技术人对伊曲茶碱结晶进行了大量研究，终于找到了一种热力学稳定、水中溶解度明显提高、同时能够解决制剂工序化操作中晶体凝聚和分散不均匀问题的新晶型。因此，本专利技术一方面提供一种伊曲茶碱晶型(本专利技术中称之为A晶型)，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：10.4±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°。优选地，所述的伊曲茶碱晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有峰：(1)7.1±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、19.7±0.2°、21.6±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°；或(2)6.0±0.2°、7.1±0.2°、9.5±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、19.7±0.2°、21.6±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°。进一步优选地，所述的伊曲茶碱晶型，使用Cu-Kα辐射，其具有基本上如附图1所示的粉末X-射线衍射图谱。术语“基本上如附图所示”是指基本上纯净的某种晶型其粉末X-射线衍射图谱中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％的峰出现在所给出粉末X-射线衍射图谱中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其粉末X-射线衍射图谱中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。本专利技术另一方面还提供一种伊曲茶碱A晶型的制备方法，包括如下步骤：将伊曲茶碱粗品溶解于第一溶剂中，室温下加入第二溶剂，然后冷却至-10～30℃，搅拌析晶0.5～10h，分离，得伊曲茶碱A晶型，所述第一溶剂选自二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种或者多种，所述第二溶剂选自石油醚、正己烷或正庚烷中的一种或者多种。优选地，所述第一溶剂为二氯甲烷。优选地，所述第二溶剂为正庚烷。优选地，所述第一溶剂与第二溶剂的体积比为0.5～5:1，更优选为1～3:1。优选地，所述第一溶剂与伊曲茶碱粗品的体积质量比为5～100:1，更优选为10～50:1。优选地，所述析晶冷却温度为0～20℃。优选地，所述析晶时间为1～5h。所述分离步骤包括采用过滤、离心等适宜的方法将所得伊曲茶碱结晶从结晶液中分离出来。优选地，从去除产品中游离溶剂考虑，在分离步骤后，还包括干燥步骤，干燥方法可采用任何适宜的已知方法，优选为减压(真空)干燥。具体的干燥条件是，例如，温度优选40～60℃，更优选为40～50℃；压力优选为真空度＞0.090Mpa；干燥时间优选为5～20h，更优选为5～8h。无论采用何种干燥手段，都以所得产品中溶剂残留量符合质量标准为宜。本专利技术中所述伊曲茶碱粗品，可采用现有技术中公开的任何已知方法进行制备，如下述文献公开的伊曲茶碱的制备方法：EP0590919、JPH0940652以及CN103554109等。所述伊曲茶碱粗品可以包括任何固体形态，如在本专利技术
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中提到的晶型I-III等晶型；也可以为各种纯度，纯度可以在80％以上，在90％以上较好，在95％以上更好，在98％以上最好。本专利技术另一方面还提供一种药物组合物，包含上述索伊曲茶碱A晶型及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。当所述药物组合物包含上述伊曲茶碱A晶型及药学上可接受的载体时，可将其制成口服制剂，可以为固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂，也可以为液体制剂，如口服液、混悬液；也可将其制成注射制剂，如水针、粉针剂或冷冻干燥制剂等。这些制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应辅料，采用相应公知的药物制剂的制备技术制得。所述其它治疗组分能与伊曲茶碱产生协同作用，在作为选择性腺苷A2A受体拮抗剂药物，尤其是治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍时特别有利。本专利技术另一方面还提供上述伊曲茶碱A晶型或包含其的药物组合物在制备选择性腺苷A2A受体拮抗剂药物，尤其是治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍药物中的应用。本专利技术的伊曲茶碱A晶型的有益效果在于：(1)本专利技术的伊曲茶碱A晶型具有优良的稳定性。将本专利技术所得的伊曲茶碱A晶型置于药用低密度聚乙烯袋中，外包聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋，在温度25℃±2℃、相对湿度为60％±5％条件下放置12个月，被考察样品的有关物质、含量和晶型均无明显变化。(2)本专利技术的伊曲茶碱A晶型性状良好，为固体粉末，粒度小，流动本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊曲茶碱晶型，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X‑射线衍射在以下位置有特征峰：10.4±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°。

【技术特征摘要】
1.一种伊曲茶碱晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：10.4±0.2°、11.2±0.2°、15.8±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°。2.如权利要求1所述的伊曲茶碱晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有峰：(1)7.1±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、19.7±0.2°、21.6±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°；或(2)6.0±0.2°、7.1±0.2°、9.5±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、14.1±0.2°、15.8±0.2°、19.7±0.2°、21.6±0.2°、24.6.±0.2°、25.2±0.2°。3.如权利要求1所述的伊曲茶碱晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其具有基本上如附图1所示的粉末X-射线衍射图谱。4.一种如权利要求1所述的伊曲茶碱晶型的制备方法，包括如下...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚登凰，王洁，盖京华，杨杰，孙文娇，杨敏，杨春巧，马玉秀，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13