药物制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种固体口服剂型，其包含利匹韦林或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐。

Drug preparation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物制剂
本专利技术提供了适于治疗病毒感染如HIV的药物制剂，并且特别是包含利匹韦林(rilpivirine)、恩曲他滨(emtricitabine)和替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)的固体口服剂。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染是威胁生命且严重的疾病，具有重大的公共卫生意义，全世界大约有3500万人受到感染(联合国艾滋病毒/艾滋病(HIV/AIDS)联合规划署(UNAIDS)。Globalreport:UNAIDSreportontheglobalAIDSepidemic,2013)。治疗HIV-1感染的护理标准使用联合抗逆转录病毒疗法(ART)来将病毒复制抑制到低于可检测的限度，增加CD4细胞计数，并停止疾病进展。强效且耐受性良好的ART的成功意味着HIV感染群体的发病率和死亡率越来越多地受非AIDS相关并存病的影响。临床注意力已更多地集中于优化耐受性、长期安全性和依从性(CostagliolaD.DemographicsofHIVandaging.Curr.Opin.HIVAIDS,2014,9(4),294)。对于考虑到老龄化患者群体、非HIV相关并存病、病毒抗性和方案简化的安全且有效的新疗法，仍然存在很大的医疗需求。
技术实现思路
本文的所有组合物和口服剂型均包含利匹韦林或其药学上可接受的盐。本专利技术人已成功地配制含利匹韦林、替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨的口服剂型。该口服剂型适用于医药中，特别是用于治疗病毒感染如HIV。在一个方面，提供了一种固体口服剂型，其包含利匹韦林或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐。例如，在某些实施方案中，剂型包含25mg作为其药学上可接受的盐的利匹韦林、25mg作为其药学上可接受的盐的替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨。在某些实施方案中，剂型包含27.5mg盐酸利匹韦林、28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和200mg恩曲他滨。本专利技术人已发现，可以配制药学上可接受(即，药理学有效且物理上可接受)的固体口服剂型，同时减少获得稳定性所需的赋形剂的总量。因此，在一个方面，本专利技术提供了包含25mg利匹韦林或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐的固体口服剂型，其中所述剂型的总重量小于850mg(例如，小于800mg或小于700mg)。本专利技术人已证实，可以配制含有替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨的稳定组合物，其表现出可接受的稳定性。因此，在另一个方面，本专利技术提供了包含(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐的组合物，其中在开放条件下于40℃/75％RH下贮存一个月后，衍生自替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量小于3％。这样的组合物可还包含利匹韦林或其药学上可接受的盐。在另一个方面，提供了一种包衣片剂，其包含25mg利匹韦林或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐。在另一个方面，提供了一种片剂，其包含27.5mg盐酸利匹韦林、28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和200mg恩曲他滨。在另一个方面，提供了一种片剂，其包含(a)25mg利匹韦林或其药学上可接受的盐、(b)25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(c)200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中(a)和(b)是分开的，并且其中所述片剂的总重量小于约1.5g。通常，(a)和(b)存在于多层片剂中的不同层内。在另一个方面，提供了一种片剂，其包含2.5-4.5重量/重量％的利匹韦林或其药学上可接受的盐、2.5-4.5重量/重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和27-33重量/重量％的恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中重量百分数表示占整个片剂的比例。在一些实施方案中，(a)利匹韦林以盐酸利匹韦林存在和/或(b)替诺福韦艾拉酚胺以替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐存在。通常，利匹韦林将以盐酸利匹韦林存在并且替诺福韦艾拉酚胺将以替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐存在。本专利技术人已发现，多层片剂的使用可有助于取得合适的药代动力学参数和/或足够的片剂稳定性。因此，在另一个方面，提供了一种多层片剂，其包含(a)利匹韦林或其药学上可接受的盐、(b)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(c)恩曲他滨或其药学上可接受的盐。本专利技术人还已发现，在给定的组合物内，在替诺福韦艾拉酚胺的稳定性与替诺福韦艾拉酚胺的浓度之间存在关系。因此，在另一个方面，提供了一种包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的固体组合物，其中所述组合物中替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的比例为约4重量％至约12重量％。另一个方面提供了一种固体组合物，其包含约5重量％至约15重量％的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在另一个方面，提供了一种(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐的干燥粒状混合物。在另一个方面，提供了一种药盒，其包含(a)片剂，所述片剂包含利匹韦林或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐，和(b)干燥剂(例如，硅胶)。还提供了制造固体口服剂型(如片剂)的方法，这将在下文更详细地讨论。另外，提供了治疗患者的方法，这也将在下文更详细地讨论。附图说明图1示出了替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的降解百分数对药物载荷的函数关系。图2为流程图，示意了恩曲他滨、盐酸利匹韦林和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的单层片剂制剂的制备。图3A和B示意了(i)恩曲他滨及(ii)恩曲他滨和盐酸利匹韦林的存在对替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的稳定性的影响。图3A示出了在开放条件下于40℃/75％RH下替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的总降解，图3B示出了在封闭条件下于60℃下替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的总降解。图4为流程图，示意了恩曲他滨、盐酸利匹韦林和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的双层片剂制剂的制备。图5示出了对恩曲他滨、盐酸利匹韦林和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的双层片剂制剂以及恩曲他滨、盐酸利匹韦林和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的单层制剂进行的研究的结果，用以评估相比于利匹韦林从和的溶出(dissolution)而言利匹韦林的溶出。图6A、B和C示出了对双层片剂制剂进行的研究的结果，用以评估盐酸利匹韦林、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的溶出分别对片剂硬度(即，在13、16和19kP的片剂硬度下)的函数关系。图7示出了相对于来自仅含恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐作为活性药物成分的片剂的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐降解产物而言，含有盐酸利匹韦林、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的各种片剂的总替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐降解产物。图8A、B和C示出了对双层片剂制剂进行的研究的结果，用以评估盐酸利匹韦林、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的溶出分别在片剂于不同条件下贮存1个月、3个月和6个月后是否改变。图9示出了单独的盐酸利匹韦林和恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐粉末共混物的拉伸强度对上冲头压力的函数关系。具体实施方式通常，本文公开的口服剂型包含三本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包含利匹韦林或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.30 US 62/187,102;2016.02.17 US 62/296,5241.一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包含利匹韦林或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述剂型包含25mg作为其药学上可接受的盐的利匹韦林、25mg作为其药学上可接受的盐的替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨。3.根据权利要求1或2所述的固体口服剂型，其中所述剂型包含27.5mg盐酸利匹韦林和28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。4.根据权利要求1-3中任一项所述的固体口服剂型，其中所述剂型：(a)在已进食人类受试者的体内释放恩曲他滨以提供约1250至约2050ng/mL的血浆Cmax和/或约7650至约12050h·ng/mL的AUCinf，和/或(b)在已进食人类受试者的体内释放利匹韦林以提供约90至约160ng/mL的血浆Cmax和/或约3050至约4850h·ng/mL的AUCinf，和/或(c)在已进食人类受试者的体内释放替诺福韦艾拉酚胺以提供约150至约260ng/mL的血浆Cmax和/或约200至约340h·ng/mL的AUCinf。5.根据权利要求4所述的固体口服剂型，其中所述剂型表现出性质(a)、(b)和(c)。6.根据权利要求1-5中任一项所述的固体口服剂型，其中：(a)在已进食人类受试者中，利匹韦林的经对数转换的Cmax和经对数转换的AUCinf的90％置信区间分别完全落在参考片剂的经对数转换的Cmax和经对数转换的AUCinf的80-125％范围内，其中所述参考片剂具有(i)由27.5mg盐酸利匹韦林、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚山梨醇酯20、硅化微晶纤维素和硬脂酸镁组成的芯，和(ii)由乳糖一水合物、羟丙甲纤维素2910、二氧化钛E171、聚乙二醇(聚乙二醇3000)和三乙酸甘油酯的混合物组成的膜包衣，(b)在已进食人类受试者中，恩曲他滨的经对数转换的Cmax和经对数转换的AUCinf的90％置信区间分别完全落在参考片剂的经对数转换的Cmax和经对数转换的AUCinf的80-125％范围内，其中所述参考片剂具有(i)由150mg埃替格韦、60.8mg乳糖一水合物、241.5mg微晶纤维素、7.5mg羟丙基纤维素、11.3mg十二烷基硫酸钠、65.8mg交联羧甲基纤维素钠、200mg恩曲他滨、11.2mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、288.5mg在二氧化硅上的可比司他(相当于150mg可比司他)、13.5mg硬脂酸镁组成的芯，和(ii)由聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石、靛蓝胭脂红和氧化铁的31.5mg混合物(如II绿)组成的膜包衣，和/或(c)在已进食人类受试者中，替诺福韦艾拉酚胺的经对数转换的Cmax和经对数转换的AUCinf的90％置信区间分别完全落在参考片剂的经对数转换的Cmax和经对数转换的AUCinf的80-125％范围内，其中所述参考片剂具有(i)由150mg埃替格韦、60.8mg乳糖一水合物、241.5mg微晶纤维素、7.5mg羟丙基纤维素、11.3mg十二烷基硫酸钠、65.8mg交联羧甲基纤维素钠、200mg恩曲他滨、11.2mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、288.5mg在二氧化硅上的可比司他(相当于150mg可比司他)、13.5mg硬脂酸镁组成的芯，和(ii)由聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石、靛蓝胭脂红和氧化铁的31.5mg混合物(如II绿)组成的膜包衣。7.根据权利要求6所述的固体口服剂型，其中所述剂型表现出性质(a)、(b)和(c)。8.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型，其中所述剂型包含25mg利匹韦林或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中所述剂型的总重量小于850mg。9.根据权利要求8所述的固体口服剂型，其中所述剂型的总重量小于800mg。10.根据权利要求8或9所述的固体口服剂型，其中所述剂型中的活性药物成分由25mg利匹韦林或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐组成。11.一种组合物，所述组合物包含(a)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(b)恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中在开放条件下于40℃/75％RH下贮存一个月后，衍生自所述替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的降解产物的总量小于3％，其中所述组合物还包含利匹韦林或其药学上可接受的盐。12.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型，其中所述剂型为片剂。13.一种包衣片剂，所述包衣片剂包含25mg利匹韦林或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐和包衣。14.一种片剂，所述片剂包含27.5mg盐酸利匹韦林、28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐。15.一种片剂，所述片剂包含(a)25mg利匹韦林或其药学上可接受的盐、(b)25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(c)200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中(a)和(b)是分开的，并且其中所述片剂的总重量小于约1.5g。16.根据权利要求15所述的片剂，其中(a)和(b)在多层片剂中的不同层内。17.一种片剂，所述片剂包含2.5-4.5重量/重量％的利匹韦林或其药学上可接受的盐、2.5-4.5重量/重量％的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和27-33重量/重量％的恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中所述重量百分数表示占整个片剂的比例。18.一种片剂，所述片剂包含2.5-4.5重量/重量％的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·科齐亚拉，D·斯佩格，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US