【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及结合至nr1h4受体(fxr)并用作fxr的激动剂或者调节剂的化合物。本专利技术还涉及通过用所述化合物结合所述核受体的所述化合物用于治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
技术介绍
1、多细胞生物依赖于细胞和体室之间的信息传递的先进机制。传播的信息可能非常复杂，并且可能导致细胞分化、增殖或复制中涉及的遗传程序的改变。信号或激素通常是低分子量分子，如肽、脂肪酸或胆固醇衍生物。
2、这些信号中的许多通过最终改变特定基因的转录来产生它们的作用。介导细胞对各种信号的反应的一个研究良好的蛋白质组是被称为核受体的转录因子家族，以下通常称为“nr”。该组的成员包括类固醇激素、维生素d、蜕皮激素、顺式和反式视黄酸、甲状腺激素、胆汁酸、胆固醇衍生物、脂肪酸(和其它过氧化物酶体增殖物)的受体，以及所谓的孤儿受体(这种蛋白质在结构上类似于该组的其它成员，但是已知其没有配体)。孤儿受体可能指示细胞中未知的信号传导途径，或者可能是没有配体活化而起作用的核受体。一些这些孤儿受体的转录激活可在不存在外源配体的情况下发生和/或通过源自细胞表面的信号转导途径发生。
3、一般来说，在nr中定义三个功能域。氨基末端结构域被认为具有一些调控功能。之后是dna结合域，以下称为“dbd”，其通常包含两个锌指元件，并识别在响应基因启动子内的特定激素应答元件(此后称为“hre”)。“dbd”中的特定氨基酸残基已显示赋予dna序列结合特异性。以下称为“lbd”的配体结合域位于已知nr的羧基末端区域。
4、在没有激素的情况下，lbd
5、已提出辅激活因子或转录激活因子除了影响目标细胞的染色质结构之外，还在序列特异性转录因子(基础转录机制)之间建立联系。数种蛋白质如src-1、actr和grip1以配体增强的方式与nr相互作用。
6、核受体调节剂如类固醇激素通过结合至细胞内受体并形成核受体-配体复合物影响特异性细胞的生长和功能。核受体-激素复合物然后与特定基因的调控区域中的hre相互作用并改变特异性基因表达。
7、类法尼醇x受体α(farnesoid x receptor alpha，以下在涉及人受体时通常也称为nr1h4)为原型2型核受体，其在与视黄醇类x受体以异二聚体方式结合至靶基因的启动子区域时激活基因。nr1h4的相关生理配体是胆汁酸。最有效的是鹅脱氧胆酸(cdca)，其调节参与胆汁酸内稳态的数种基因的表达。法尼醇和衍生物(一起称为类法尼醇)最初被描述为以高浓度激活大鼠直系同源物，但它们不激活人或小鼠受体。fxr在肝、整个胃肠道(包括食管、胃、十二指肠、小肠、结肠)、卵巢、肾上腺和肾脏中表达。除了控制细胞内基因表达外，fxr似乎也通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子15(啮齿动物)或19(猴、人a)的表达而参与旁分泌和内分泌信号传导。
8、尽管已知多种fxr激动剂，但仍然需要改善的fxr激动剂。
技术实现思路
1、本专利技术提供结合至nr1h4受体(fxr)并用作fxr的激动剂或者调节剂的化合物。本专利技术还涉及通过用所述化合物结合所述核受体的所述化合物用于治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
2、本专利技术提供根据式(i)的化合物:
3、
4、其中:
5、q为亚苯基或亚吡啶基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、甲基、c1-4-烷氧基、卤代-c1-4-烷氧基、-ch2f、-chf2和-cf3；
6、y为n或ch；
7、a为亚吡啶基或亚苯基，其各自任选取代有1或2个独立选自以下的基团：卤素、c1-4-烷氧基、卤代-c1-4-烷氧基、c1-4-烷基和卤代-c1-4-烷基；
8、z为被r1取代的异噁唑或被r1取代的吡唑；
9、r1为c1-4-烷基或c3-6-环烷基，其中
10、所述c1-4-烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、c1-3-烷氧基和氟-c1-3-烷氧基，且
11、所述c3-6-环烷基任选取代有1至3个独立选自以下的取代基：氟、羟基、c1-3-烷基、氟-c1-3-烷基、c1-3-烷氧基和氟-c1-3-烷氧基；
12、r2和r3独立地选自氢、卤素、甲氧基、-cf3、-chf2、-ch2f、-och2f、-ochf2、-ocf3和甲基；
13、r4为-co2r5或-c(o)nr5r6；
14、r5为氢、c1-6-烷基或卤代-c1-6-烷基；且
15、r6为氢或c1-6-烷基，其中所述c1-6-烷基任选取代有1至6个独立选自以下的取代基：卤素、-so3h和-co2h；
16、或其药物可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或互变异构体。
17、一些实施方案提供包含式(i)的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
18、本文还提供治疗患有fxr介导的病症的患者的方法，包括向需要的患者给药式(i)的化合物。
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1.根据式(I)的化合物：
2.根据式(Ia)的化合物:
3.权利要求2的化合物，其具有式(Ia)的结构：
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中Q为取代有一个氯的亚苯基；或其药物可接受的盐。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1为环丙基或甲基；或其药物可接受的盐。
6.上述权利要求任一项的化合物，其中R2和R3为氯；或其药物可接受的盐。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中R2和R3之一为氟且另一个为氢；或其药物可接受的盐。
8.上述权利要求任一项的化合物，其中Y为N；或其药物可接受的盐。
9.权利要求8所述的化合物，其中A为取代有一个氟的亚吡啶基；或其药物可接受的盐。
10.权利要求8所述的化合物，其中A为未取代的亚吡啶基；或其药物可接受的盐。
11.权利要求8或9所述的化合物，其中R4为-CO2R5，且R5为氢；或其药物可接受的盐。
12.权利要求8或9所述的化合物，其中:
13.权利要求1-7任一项的化合物，其中Y为CH；
14.权利要求13所述的化合物，其中A为取代有一个甲氧基的亚吡啶基；或其药物可接受的盐。
15.权利要求13所述的化合物，其中R4为-CO2R5且R5为氢；或其药物可接受的盐。
16.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R4-A为：
17.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R4-A为：
18.权利要求8所述的化合物，其中R4-A为：
19.权利要求7或8所述的化合物，其中R4-A为：
20.权利要求13所述的化合物，其中R4-A为
21.化合物，其选自:
22.药物组合物，其包含权利要求1-21任一项的化合物或药物可接受的盐和药物可接受的赋形剂。
23.权利要求1-21任一项的化合物或药物可接受的盐在制备用于治疗FXR介导的病症的药物中的用途，其中所述FXR介导的病症选自:
24.权利要求23所述的用途，其中所述FXR介导的病症为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
25.权利要求23所述的用途，其中所述FXR介导的病症为原发性胆汁性肝硬化(PBC)。
26.权利要求23所述的用途，其中所述FXR介导的病症为原发性硬化性胆管炎(PSC)。
27.权利要求23所述的用途，其中所述FXR介导的病症为炎性肠病(IBD)。
28.下式化合物：
29.下式化合物：
30.下式化合物：
...【技术特征摘要】
1.根据式(i)的化合物：
2.根据式(ia)的化合物:
3.权利要求2的化合物，其具有式(ia)的结构：
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中q为取代有一个氯的亚苯基；或其药物可接受的盐。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中r1为环丙基或甲基；或其药物可接受的盐。
6.上述权利要求任一项的化合物，其中r2和r3为氯；或其药物可接受的盐。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中r2和r3之一为氟且另一个为氢；或其药物可接受的盐。
8.上述权利要求任一项的化合物，其中y为n；或其药物可接受的盐。
9.权利要求8所述的化合物，其中a为取代有一个氟的亚吡啶基；或其药物可接受的盐。
10.权利要求8所述的化合物，其中a为未取代的亚吡啶基；或其药物可接受的盐。
11.权利要求8或9所述的化合物，其中r4为-co2r5，且r5为氢；或其药物可接受的盐。
12.权利要求8或9所述的化合物，其中:
13.权利要求1-7任一项的化合物，其中y为ch；或其药物可接受的盐。
14.权利要求13所述的化合物，其中a为取代有一个甲氧基的亚吡啶基；或其药物可接受的盐。
15.权利要求13所述的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·A·布洛姆格伦，K·S·柯里，C·盖格，J·E·克罗普夫，J·许，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：
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