一种中氮茚衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种中氮茚衍生物及其方法，以便宜的铜化合物为催化剂，以吡啶衍生物与烯烃衍生物、重氮衍生物为反应物，在混合溶剂中通过环化反应制备得到产物中氮茚。本发明专利技术的方法催化剂便宜易得，反应活性较高，反应条件温和，只需在空气中进行即可，底物适用范围广，后处理方便，反应完成后进行简单柱层析便可得最终产物。目标产物的收率较高，制备过程简单、绿色环保，所用原料来源广泛，本反应符合当代绿色化学发展的要求和方向，具备潜在的工业应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种中氮茚衍生物及其制备方法
本专利技术属于有机合成
，涉及一种中氮茚衍生物及其制备方法。
技术介绍
中氮茚是一类非常重要的结构单元，广泛存在于有生理药物活性的天然产物、药物分子之中，同时也是常见的一类合成中间体中。目前，制备中氮茚的方法有贵金属的使用，合成路线存在原料合成的复杂，反应条件苛刻，操作繁琐、选择性低等缺点。例如：XiheBi等使用2-吡啶基炔醇衍生物和异睛在醋酸银的作用下，以贵金属活化炔烃，经历联烯中间态，以较好的收率得到2,3-二取代中氮茚；V.Gevorgyan等使用三氮唑和炔类化合物在贵金属铑的催化下只能以较低的收率得到中氮茚化合物，该反应的缺点是贵金属铑的使用，而且只能限制8位氯取代的三氮唑；虽然后来用金属铜作为催化剂也能顺利的得到中氮茚，但是需要在高温130℃下才能反应；MiguelToma´s等人用吡啶和烯基重氮化合物以低催化量的溴化亚铜的催化下，直接合成了2，3-二取代的中氮茚类化合物；YuhongZhang等人使用2-烷基吡啶和不饱和羧酸类化合物以铜为催化剂，镍粉为还原剂，醋酸锂为碱，制得2,3-二取代中氮茚类化合物；但是这种合成方法反应温度为140℃，时间较长；AiwenLei等人发现乙酰乙酸甲酯、烯烃或炔烃使用碘为催化剂以及氧化剂，碱得存在条件下，通过一系列自由基加成、环化过程合成了中氮茚类化合物(参见：Meng,X.;Liao,P.;Liu,J.;Bi,X.Chem.Commun.2014,50,11837−11839;Chernyak,D.;Chuprakov,S.;Hwang,F.W.;Gevorgyan,V.Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,4757−4759;Helan,V.;Gulevich,A.V.;Gevorgyan,V.Chem.Sci.2015,6,1928−1931;Barluenga,J.;Lonzi,G.;Riesgo,L.;Lopez,L.A.;Tomas,M.J.Am.Chem.Soc.2010,132,13200−13202)。另外，现有制备中氮茚常用的方法首先要制备吡啶盐，然后还需要加入大量的碱做成吡啶叶立徳，而且该类反应大多只能在极性溶剂中反应，这就极大的限制了其在工业化中的应用。因此寻找一种原料来源简单、反应活性较高、成本低、安全、环保、操作性好的制备方法以有效合成中氮茚是很有必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种中氮茚衍生物的制备方法，该方法原子利用率高，成本低、制备过程简易、绿色环保。为达到上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案是：一种中氮茚衍生物的制备方法，以吡啶衍生物、烯烃衍生物、重氮衍生物为反应底物，以铜化物为催化剂，在有机溶剂中，在空气中通过多组分环化反应制备得到中氮茚衍生物；其中，所述吡啶衍生物的化学结构式为以下结构式的一种：；式中，R1选自氢、4-甲基、4-甲酸甲酯基、4-氰基或者4-乙酰基；R2选自氢、4-甲基、6-甲基、6-甲氧基、6-氯、6-溴或者8-甲基；R3选自氢、5-氯、5-溴、6-甲基或者6-溴；所述烯烃衍生物为富马酸二甲酯、富马酸二丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯腈、丁烯酮、丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸三氟乙酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸异冰片酯、乙氧基乙氧基乙基丙烯酸酯或者1H,1H,7H-十二氟庚基丙烯酸酯；所述重氮衍生物为重氮乙酸乙酯、重氮乙酸异丙酯、重氮乙酸叔丁酯、重氮乙酸苄酯、重氮乙酸烯丙酯、重氮乙酸甲基炔丙酯、重氮乙酸肉桂酯、重氮乙酸苯酯、N,N-二甲基甲酰基重氮、重氮乙酸(2-呋喃)甲基酯、重氮乙酸(2-噻吩)乙基酯或者重氮乙酸(2-(三甲硅基))乙基酯；所述铜化物为氯化铜CuCl2、溴化铜CuBr2、碘化亚铜CuI、氟化铜CuF2、乙酰丙酮铜Cu(acac)2、三氟甲磺酸铜Cu(OTf)2、氧化铜CuO、醋酸铜Cu(OAc)2、硝酸铜中的一种。上述技术方案中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷中的一种或者几种；优选1,2-二氯乙烷和1,1,2-三氯乙烷作为混合溶剂。上述技术方案中，所述多组分环化反应的温度为60～100℃，时间为12～48小时；优选的，多组分环化反应的温度为80℃，时间为24小时。本专利技术公开的制备方法反应条件温和，时间短，但是得到的产物收率高。上述技术方案中，所述催化剂的用量为烯烃衍生物摩尔量的5～40%；优选的，所述催化剂的用量为烯烃衍生物摩尔量的20%。上述技术方案中，所述吡啶衍生物的用量为烯烃衍生物摩尔量的2～4倍，所述重氮衍生物的用量为烯烃衍生物摩尔量的2～4倍；优选的，所述吡啶衍生物的用量为烯烃衍生物摩尔量的3倍；所述重氮衍生物的用量为烯烃衍生物摩尔量的3倍。上述技术方案中，所述多组分环化反应在添加剂存在下进行；所述添加剂为三苯基膦、三环己基膦或者四丁基碘化铵，优选三苯基膦，用量为20mol%。上述技术方案中，反应结束后，终止反应，反应液经盐酸洗涤，然后萃取后经硅胶吸附，最后经柱层析得到中氮茚衍生物，本领域技术人员可以根据最终产物的性质选择合适的试剂，萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系。本专利技术进一步公开了根据上述制备方法制备的中氮茚衍生物。由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点:1．本专利技术首次以吡啶衍生物、烯烃和重氮为反应物，在空气中，制备得到中氮茚，底物适用范围广、收率高；并且反应活性好，原料毒性低、只有副产物氮气和水的产生，是一种成本低、原料利用率高、环保的制备方法。2．本专利技术使用金属铜作为催化剂催化吡啶衍生物、烯烃和重氮进行环化反应制备中氮茚，与现有技术中的钯、铑、银等贵金属催化剂相比，反应更安全、更绿色、更经济；并且催化剂用量不高，产物收率高，取得了意想不到的技术效果。3．本专利技术公开的方法避免了无水无氧的复杂操作，反应条件温和，后处理更加简单，有利于产物的纯化；使用的反应物、催化剂等原料廉价易得，无污染物排放，符合当代绿色化学发展的要求和方向，适于工业生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步描述：实施例一反应瓶中依次装入CuF2(0.6mmol,60mg)，PPh3(0.6mmol,157mg)，化合物1a(9mmol,1032mg)，化合物2a(3mmol,432mg)，化合物3a(9mmol,1026mg)，1,2-二氯乙烷(5.0mL)，1,1,2-三氯乙烷(5.0mL)。然后该体系在空气中80℃条件下加热约24小时后，用1mol/L盐酸溶液洗涤，用二氯甲烷萃取（40mL×3），硅胶吸附，通过简单的柱层析即可得产物4a，收率为87%，不含PPh3时收率为75%。所制得产物的主要测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=9.4Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),7.75(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.51–7.43(m,1H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),3.99(s,3H),3.90(s,3H),1.40(t,J=7.1Hz,3H);13CNMR(101MH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：以吡啶衍生物、烯烃衍生物、重氮衍生物为反应底物，以铜化物为催化剂，在有机溶剂中，在空气中通过多组分环化反应制备得到中氮茚衍生物；其中，所述吡啶衍生物的化学结构式为以下结构式的一种：

【技术特征摘要】
1.一种中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：以吡啶衍生物、烯烃衍生物、重氮衍生物为反应底物，以铜化物为催化剂，在有机溶剂中，在空气中通过多组分环化反应制备得到中氮茚衍生物；其中，所述吡啶衍生物的化学结构式为以下结构式的一种：；式中，R1选自氢、4-甲基、4-甲酸甲酯基、4-氰基或者4-乙酰基；所述R2选自氢、4-甲基、6-甲基、6-甲氧基、6-氯、6-溴或者8-甲基；所述R3选自氢、5-氯、5-溴、6-甲基或者6-溴；所述烯烃衍生物为富马酸二甲酯、富马酸二丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯腈、丁烯酮、丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸三氟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸异冰片酯、乙氧基乙氧基乙基丙烯酸酯或者1H,1H,7H-十二氟庚基丙烯酸酯；所述重氮衍生物为重氮乙酸乙酯、重氮乙酸异丙酯、重氮乙酸叔丁酯、重氮乙酸苄酯、重氮乙酸烯丙酯、重氮乙酸甲基炔丙酯、重氮乙酸肉桂酯、重氮乙酸苯酯、N,N-二甲基甲酰基重氮、重氮乙酸(2-呋喃)甲基酯、重氮乙酸(2-噻吩)乙基酯或者重氮乙酸(2-(三甲硅基))乙基酯；所述铜化物为氯化铜、溴化铜、碘化亚铜、氟化铜、乙酰丙酮铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、醋酸铜、硝酸铜中的一种。2.根据权利要求1所述中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述多组分环化反应的温度为60～100℃，时间为12～48小时。3.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：李海燕，赵彦伟，陈荣祥，马亮，马美华，万小兵，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32