用于治疗癌症的异喹啉酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其尤其作为药物尤其是在治疗癌症中的用途，以及含有这种化合物的药物组合物，和制备这种化合物的方法。

Isoquinoline derivatives for the treatment of cancer

The invention relates to a formula (I) compounds or pharmaceutically acceptable salts and / or solvates, especially as drug use especially in the treatment of cancer, and pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for preparing such compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的异喹啉酮衍生物
本专利技术涉及异喹啉酮(isoquinolinone)衍生物，特别是其作为药物尤其是在治疗癌症中的用途，用于制备它们的合成方法，和含有这种化合物的药物组合物。
技术介绍
受体酪氨酸激酶中的突变在许多癌症的发病机理中占据非常核心的作用。例如，在急性骨髓性白血病中FLT3经常突变(约30％的患者)(AML:Gilliland等人Blood2002,100,1532-1542)。这些突变促进相应的酶的酶活性，所述酶恰好是肿瘤细胞增殖和存活的关键驱动子。由于这些原因，在肿瘤学中这些突变的蛋白质代表经验证的靶点。现在已知AML有三种主要的FLT3活化突变：在约20％的患者中的FLT3-ITD(内部串联重复)，在约6至8％的患者中的FLT3-TKD(酪氨酸激酶结构域)，和罕见的在近膜区(juxtamembrane)和细胞外结构域中的精确突变(punctualmutation)(2％:Kayser等人Leukemia&Lymphoma2014,55,243-255)。最新一代FLT3抑制剂的近期的临床评价已经在FLT3突变的AML中显示出有前途的结果。虽然令人鼓舞，但这些应答仍然不完全、短暂以及与高复发率有关(Kayser等人Leukemia&Lymphoma2014,55,243-255)。复发是由多种机制引起的。FLT3受体内的继发突变产生对所施用的抑制剂的耐受和替代的(alternate)信号传导通路的活化，所述信号传导通路绕过(by-pass)被抑制的激酶，并重新激活FLT3的下游效应子。此外，鉴于自由循环的白血病细胞可能对TKI(酪氨酸激酶抑制剂)相对敏感，位于患者骨髓中的细胞，特别是白血病干细胞(LSC)可以从有利的生存基质微环境中获益，这使得它们对治疗较不敏感，且更易于复发(Weisberg等人Leukemia2012,26,2233-2244)。在骨髓保护区(sanctuary)中存在的存活因子中，IL-6/JAK/STAT通路已经被提出作为与突变的FLT3相关的AML中目前TKI的复发率的主要贡献者(Bhatia等人Blood2014,123,2826-2837)。JAK和FLT3抑制剂的药物组合已经显示出协同作用，以及克服基质诱导的耐受建立的能力(Weisberg等人Leukemia2012,26,2233-2244)；从实验上强调了FLT3-JAK双重抑制剂的增加的医疗益处的建议。为了使副作用最小化并增加耐受性，相比于目前的较小选择性的药物，预计对野生型FLT3同种型具有最小活性同时对突变的同种型具有最大功效的药物可呈现出改进。综合地，这些数据表明新的且更有效的FLT3-JAK双重抑制剂可以证明为具有高风险AML的患者提供更好的结果。因此，本专利技术提供具有作为JAK抑制剂和FLT3抑制剂的双重活性的化合物。
技术实现思路
因此，本专利技术涉及一种下式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：-X选自O、NH和S，-R0为H、卤素(F、Cl、Br或I)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷氧基，-R1选自H和(C1-C3)烷基，-R2、R3、R5、R7、R8和R9彼此独立地选自H、卤素(F、Cl、Br或I)、硝基(NO2)、氰基(CN)、R10、OR11、SR12、S(O)R13、SO2R14、NR15R16、C(O)R17、CO2R18、OC(O)R19、C(O)NR20R21、NR22C(O)R23、和3至7元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环包含一至三个选自O、N和S的杂原子，任选被选自卤素(F、Cl、Br或I)、硝基(NO2)、氰基(CN)、氧代(＝O)、(C1-C6)烷基、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR24R25的一个或多个基团取代，-R4和R6彼此独立地选自H、卤素(F、Cl、Br或I)、硝基(NO2)、氰基(CN)、R10、OR11、SR12、S(O)R13、SO2R14、NR15R16、C(O)R17、CO2R18、OC(O)R19、C(O)NR20R21、NR22C(O)R23、和3至7元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环包含一至三个选自O、N和S的杂原子，任选被选自卤素(F、Cl、Br或I)、硝基(NO2)、氰基(CN)、氧代(＝O)、(C1-C6)烷基、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR24R25的一个或多个基团取代，或者R4和R6一起形成包含4至10个碳原子的烃链，其任选被选自卤素(F、Cl、Br或I)和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，其中饱和烃链的一个或多个，尤其是一个至五个不相邻的碳原子任选被O、S或NR30替代，优选被O替代，-R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19、R22、R23和R30彼此独立地为H或任选被选自卤素(F、Cl、Br或I)、硝基(NO2)、氰基(CN)、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR26R27的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，-R15、R16、R20和R21彼此独立地为H或任选被选自卤素(F、Cl、Br或I)、硝基(NO2)、氰基(CN)、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR26R27的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，或者R15和R16和/或R20和R21连同携带它们的氮原子一起形成3至7元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环除氮原子以外任选包含一个或两个选自O、N和S的杂原子，任选被选自卤素(F、Cl、Br或I)、硝基(NO2)、氰基(CN)、氧代(＝O)、(C1-C6)烷基、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR28R29的一个或多个基团取代，和-R24、R25、R26、R27、R28和R29彼此独立地为H或(C1-C6)烷基，或者R24和R25和/或R26和R27和/或R28和R29连同携带它们的氮原子一起形成3至7元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环除氮原子以外任选包含一个或两个选自O、N和S的杂原子，任选被选自卤素(F、Cl、Br或I)、氧代(＝O)和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代。对于本专利技术的目的，术语“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物的，并且对于药物用途通常是安全且无毒的。在本专利技术的框架内，术语“药学上可接受的盐和/或溶剂化物”是指化合物的盐和/或溶剂化物，其是如上面所定义的药学上可接受的，并且其具有相应化合物的药理活性。药学上可接受的盐包含：(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、富马酸、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸(muconic)、2-萘磺酸、丙酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸等形成的酸加成盐，和(2)当化合物中存本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.02 EP 14306352.71.一种下式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：-X选自O、NH和S，-R0为H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、或(C1-C6)卤代烷氧基，-R1选自H和(C1-C3)烷基，-R2、R3、R5、R7、R8和R9彼此独立地选自H、卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、R10、OR11、SR12、S(O)R13、SO2R14、NR15R16、C(O)R17、CO2R18、OC(O)R19、C(O)NR20R21、NR22C(O)R23、和3至7元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环包含一至三个选自O、N和S的杂原子，任选被选自卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、氧代(＝O)、(C1-C6)烷基、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR24R25的一个或多个基团取代，-R4和R6彼此独立地选自H、卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、R10、OR11、SR12、S(O)R13、SO2R14、NR15R16、C(O)R17、CO2R18、OC(O)R19、C(O)NR20R21、NR22C(O)R23、和3至7元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环包含一个至三个选自O、N和S的杂原子，任选被选自卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、氧代(＝O)、(C1-C6)烷基、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR24R25的一个或多个基团取代，或者R4和R6一起形成包含4至10个碳原子的烃链，其任选被选自卤素和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，其中饱和烃链的一个或多个，尤其是一个至五个不相邻的碳原子任选被O、S或NR30替代，优选被O替代，-R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19、R22、R23和R30彼此独立地为H或任选被选自卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR26R27的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，-R15、R16、R20和R21彼此独立地为H、或任选被选自卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR26R27的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，或者R15和R16和/或R20和R21连同携带它们的氮原子一起形成3至7元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环除氮原子以外任选包含一个或两个选自O、N和S的杂原子，任选被选自卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、氧代(＝O)、(C1-C6)烷基、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR28R29的一个或多个基团取代，-R24、R25、R26、R27、R28和R29彼此独立地为H或(C1-C6)烷基，或者R24和R25和/或R26和R27和/或R28和R29连同携带它们的氮原子一起形成3至7元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环除氮原子以外任选包含一个或两个选自O、N和S的杂原子，任选被选自卤素、氧代(＝O)和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为O。3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R5、R7、R8和R9彼此独立地选自H、卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、R10、OR11、NR15R16、C(O)R17、CO2R18、OC(O)R19、C(O)NR20R21、NR22C(O)R23、和3至7元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环包含一至三个选自O和N的杂原子，任选被选自卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、氧代(＝O)、(C1-C6)烷基、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR24R25的一个或多个基团取代，和R4和R6彼此独立地选自H、卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、R10、OR11、NR15R16、C(O)R17、CO2R18、OC(O)R19、C(O)NR20R21、NR22C(O)R23、和3至7元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环包含一至三个选自O和N的杂原子，任选被选自卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、氧代(＝O)、(C1-C6)烷基、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR24R25的一个或多个基团取代，或者R4和R6一起形成包含4至10个碳原子的烃链，所述烃链任选被选自卤素和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，其中饱和烃链的一个或多个，尤其是一个至五个不相邻的碳原子被O、S或NR30替代，优选被O替代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R0为H且R2、R3、R5、R7、R8和R9彼此独立地选自H、卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、R10、OR11、NR15R16、OC(O)R19、NR22C(O)R23、和5至7元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环包含一个或两个选自O和N的杂原子，任选被选自卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、氧代(＝O)、(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基和NR24R25的一个或多个基团取代，和R4和R6彼此独立地选自H、卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、R10、OR11、NR15R16、OC(O)R19、NR22C(O)R23、和5至7元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环包含一个或两个选自O和N的杂原子，任选被选自卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、氧代(＝O)、(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基和NR24R25的一个或多个基团取代，或者R4和R6一起形成包含4至10个碳原子的饱和烃链，所述烃链任选被选自卤素和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，其中饱和烃链的一个或多个，尤其是一个至五个不相邻的碳原子被O、S或NR30替代，优选被O替代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19、R22、R23和R30彼此独立地为H或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选被选自卤素、硝基(NO2)、氰基(CN)、OH、CO2H、(C1-C6)烷氧基、CO2-(C1-C6)烷基和NR26R27的一个或多个基团取代，尤其被选自卤素(F、Cl、Br或...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·B·卡卢，P·施米特，A·克鲁琴斯基，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR