N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯的酸式盐制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了二肽类甜味剂，它们是式（Ⅰ）所代表的Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰］－Ｌ－苯丙氨酸１－甲基酯的盐，其中Ｘ↑［－］选自Ｃｌ↑［－］、ＨＳＯ↓［４］↑［－］、Ｈ↓［２］ＰＯ↓［３］↑［－］、柠檬酸根、ＨＣＯ↓［３］↑［－］、富马酸根、苹果酸根、马来酸根、酒石酸根、乙酸根、苯甲酸根或葡糖酸根。还公开了一种含所述酸式盐的液体低卡甜味剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨酰]－L－苯丙氨酸1－甲基酯的酸式盐的制作方法
本专利技术涉及新的甜味剂。本专利技术尤其涉及N-烷基化的天冬甜素衍生物N--L-苯丙氨酸1-甲基酯(即neotame)的酸式盐。本专利技术还涉及一种含所述盐的液体低卡(low calorie)甜味剂。 相关
技术介绍
已知各种N-取代的天冬甜素衍生物，例如公开于美国专利5，480，668的那些，可用作甜味剂。尤其是，N-烷基化的天冬甜素衍生物N--L-苯丙氨酸1-甲基酯已知是非常有效的甜味剂，因为据报道按重量计其甜度是天冬甜素的50倍，是蔗糖的10，000倍。由于甜味剂常被用于水溶液和饮料中，因此，甜味剂具有可接受的溶解速率和商业可利用之有效水平的溶解度是重要的。美国专利4，029，701和4，031，258公开了一些二肽类甜味剂的无机盐，其在水溶液中具有提高的稳定性，同时保持该二肽的甜度性能。美国专利4，153，737公开了一些二肽类盐在非水体系中的浓溶液(液体低卡浓甜味剂)。但是，N--L-苯丙氨酸1-甲基酯没有被公开或提示。从结构上讲，N--L-苯丙氨酸1-甲基酯与天冬甜素的区别在于，N--L-苯丙氨酸1-甲基酯在氨基氮上存在庞大的新己基取代基。 天冬甜素 Neotame这种结构区别导致这些化合物理化性质上的巨大差异。例如，N--L-苯丙氨酸1-甲基酯的熔点为80℃，而天冬甜素的熔点为248℃。另外，N--L-苯丙氨酸1-甲基酯在有机溶剂中的溶解度比天冬甜素高，而在水中比天冬甜素低得多。还知道N--L-苯丙氨酸1-甲基酯在某些pH条件下的稳定性比天冬甜素高，这在美国专利5，480，688中已有描述。这两种化合物在甜度上的显著差异是它们化学不相似性的进一步表现。而且，还已知伯氨基例如天冬甜素上的伯氨基(pKa 7．7)的pKa值通常不同于仲氨基例如N--L-苯丙氨酸1-甲基酯上的仲氨基(pKa 8．1)的pKa值。此外，已知氨基酸的pKa值对食物应用具有较大影响(Labuza，T．P．和Basisier，M．W．1992，“Physical Chemistry of Foods”，H．G．Schwartzber和R．W．Hartel(Eds．)，Marcel Dekker，Inc．，NewYork)。还已知仲氨基不能与羰基化合物形成席夫碱型化合物，而伯胺能。而且，正如甜度上的巨大差异所例证，N--L-苯丙氨酸1-甲基酯具有不同于天冬甜素的生理性能。这些差异清楚地表明，其中一种化合物的特征和性能，不能说成是对另一种化合物特征和性能的提示。虽然N--L-苯丙氨酸1-甲基酯是高效甜味剂，但它不易溶于水，并会产生喷粉问题。因此，需要这样的N--L-苯丙氨酸1-甲基酯衍生物，它们在水性体系中有良好的溶解度和溶解性能，并且避免了精细粉末所常遇到喷粉问题。专利技术概述本专利技术涉及二肽类甜味剂，它们是N--L-苯丙氨酸1-甲基酯的盐，在水性体系中具有良好的溶解度和溶解性能。尤其是，本专利技术的N--L-苯丙氨酸1-甲基酯的盐由下式代表， 其中X-选自Cl-、HSO4-、H2PO3-、柠檬酸根、HCO3-]]>、富马酸根、苹果酸根、马来酸根、酒石酸根、乙酸根、苯甲酸根或葡糖酸根。本专利技术还涉及一种含本专利技术酸式盐的液体低卡甜味剂。附图简述附图是在0．05％重量靶浓度下N--L-苯丙氨酸1-甲基酯与相当的neotame浓度(即在每种情况下所给出的neotame浓度相同)的N--L-苯丙氨酸1-甲基酯的磷酸盐和柠檬酸盐在水中的溶解度比较曲线图。专利技术详述本专利技术涉及N--L-苯丙氨酸1-甲基酯的盐，即neotame的盐。美国专利5，480，688、5，510，508、和5，728，862叙述了N--L-苯丙氨酸1-甲基酯的制备，这些专利全文并入本文作为参考。因此，熟悉本领域的普通技术人员无须过多的实验就能容易地制得起始原料。将N--L-苯丙氨酸1-甲基酯在一种溶剂或溶剂混合物中先进行浆化，可制得本专利技术的酸式盐。溶剂实例包括水、甲醇、丙酮、四氢呋喃等。搅拌浆液并慢慢加入所需酸，以溶解N--L-苯丙氨酸1-甲基酯并形成本专利技术的盐。所述盐可通过蒸发溶剂、冷冻干燥或喷雾干燥所形成的溶液而收集。向该酸中加入甜味剂的次序发现并不是关键性的，这能由熟悉本
的专业人员容易的确定。在这些条件下制备的N--L-苯丙氨酸1-甲基酯的酸式盐不具有外消旋化现象。但是，加入过量的酸(多于1当量)会引起甲基酯的水解。在本专利技术酸式盐的制备中，所采用的酸一般选自pKa值有效地低于N--L-苯丙氨酸1-甲基酯之仲胺的pKa值的化合物，以形成所需的盐。所述化合物包括例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、乙酸、苯甲酸或葡糖酸和碳酸。这样，X是选自Cl-、HSO4-、H2PO3-、柠檬酸根、HCO3-、富马酸根、苹果酸根、马来酸根、酒石酸根、乙酸根、苯甲酸根或葡糖酸根的生理可接受的阴离子。这些离子可单独使用或组合使用。本专利技术尤其优选的酸式盐包括N--L-苯丙氨酸1-甲基酯的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐和碳酸盐。相对于N--L-苯丙氨酸1-甲基酯而言，相信本专利技术的酸式盐具有多种改善的性能。尤其是增加了水溶解性和极大提高了该成分的溶解速度。Neotame的酸式盐是甜味的并相信这些盐具有改善的味觉。因此，N--L-苯丙氨酸1-甲基酯的这些盐将尤其可用于饮料体系中，特别是因为在提供例如桌面甜味剂(table top sweeteners)所需快速溶解的情况下，减少了或者不必要另外的方法或机械调制。可以使用本领域技术人员熟知的方法将本专利技术酸式盐与公知的增量剂一起混合，制备片状、粉末和粒状的甜味剂。将本专利技术高浓度的盐溶解在水或醇体系例如水、乙醇、水／乙醇、丙二醇或丙二醇／水中，可将该酸式盐制备成液体低卡甜味剂。这种液体低卡甜味剂可用于例如胶冻甜食、果味饮料、谷类食品、制蛋糕用混合配料、果汁、糖浆、色拉调料、宠物食品、碳酸软饮料、桌面甜味剂等各种食品中。这些用途并非限定性的，因为还有其他用途，包括咳嗽药、滋补品等等。特别感兴趣的本专利技术的一个实施方案是液体桌面甜味剂，用作蔗糖和其他已知甜味剂的替代品。这种液体低卡甜味剂一般含至多40％重量的N--L-苯丙氨酸1-甲基酯酸式盐，当然，其浓度取决于所需的最终应用。下文实施例意在说明本专利技术某些优选的实施方案，并不是试图对本专利技术进行限定。实施例1N--L-苯丙氨酸1-甲基酯的盐酸盐将N--L-苯丙氨酸1-甲基酯(25．0g)在150ml水中浆化。向搅拌的浆液中慢慢加入浓盐酸(5．5ml，0．0661mol)。约10分钟后，全部的固体均已溶解。然后将透明溶液冷冻干燥。所得产品相对于起始原料具有大为增加的水溶解性。产量27．34g白色固体(99．7％)。该盐酸盐(1g)在70秒内溶解在水(100ml)中。1H NMR(CD3CN)δ 0．89(s，9H)，1．64(m，2H)，3．01(m，6H)，3．68(s，3H)，4．16(t，1H)，4．67(m，1H)，7．26(m，5H)，8．27(d，1H)。元素分析C20H31ClN2O5·H2O，计算值(％)C，55．48； H，7．69；N，6．本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式所代表的Ｎ－［Ｎ－（３，３－二甲基丁基）－Ｌ－α－天冬氨酰］－Ｌ－苯丙氨酸１－甲基酯的盐，＊＊＊其中Ｘ↑［－］选自Ｃｌ↑［－］、ＨＳＯ↓［４］↑［－］、Ｈ↓［２］ＰＯ↓［３］↑［－］、柠檬酸根、ＨＣＯ↓［３］↑［－］、富马酸 根、苹果酸根、马来酸根、酒石酸根、乙酸根、苯甲酸根或葡糖酸根。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：I普拉卡什，KL瓦赫霍尔德，
申请(专利权)人：纽特拉斯威特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]