一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类如下通式I表示的哒嗪酮类化合物、其制备方法及其在制备预防或治疗与核糖多聚ADP‑核糖聚合酶（PARP）相关的疾病的药物中的用途。

Triazine compounds and preparation method and application thereof

The present invention relates to a pyridazinone compound, a general formula I said its preparation method and its prevention or treatment with poly ADP ribose ribose polymerase (PARP) uses drug related diseases in.

【技术实现步骤摘要】
一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一类哒嗪酮类化合物、其制备方法及其在制备预防或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）相关的疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、PARP的结构亚型和生物活性PARP包括众多的家族成员。其中PARP-1是最早发现的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的细胞核酶，后来陆续分离出了PARP-2、PARP-3、PARP-4（VPARP）、PARP-5a（tankyrase1）、PARP-5b（tankyrase2）、PARP-7(TiPARP)和sPARP-1等亚型。目前根据PARP-1的催化域的结构已确认了18种具有潜在PARP活性的结构亚型,其中PARP-1的结构比较完整，包括三个主要的结构域：N端的DNA结合域（DBD），自身修饰域（AMD）和C端的催化域。DBD中含有两个锌指结构和DNA链断裂敏感元件（NLS），通过NLS接收DNA链断裂的信号，锌指结构就能与受损DNA部位结合并进行修复。在PARP家族中，PARP-2与PARP-1的同源性程度最高，具有69%的同源性。2、PARP与疾病研究较为广泛的PARP-1的生物学功能包括：1)修复DNA和维持基因组稳定性。2)调节转录水平，调控有关蛋白的表达。3）影响复制和分化，参与维持端粒长度。4）调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。虽然PARP具有DNA修复功能，但是当DNA的损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。并且PARP抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出确实有效。因此，PARP抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。3、PARP抑制剂Armin等以PARP的底物NAD+为模板进行研究发现PARP-1的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD+结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位（NIsite）、磷酸结合部位（PHsite）和腺苷-核糖结合部位（ADsite）。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NIsite相互作用，竞争性抑制NAD+的，因此与烟酰胺的结构具有相似性，如阿斯利康制药公司开发的AZD2281(olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺铂、卡铂、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于II期临床阶段。然而，化合物AZD2281体内作用时间和半衰期较短（<1小时），生物利用率也较低(<15%)，这给进一步研发带来了困难。导致这些缺点的原因很多，分子结构中的环状三级胺是导致代谢不稳定性的主要原因之一。环状三级胺通过氧化酶或P450代谢酶的作用形成氧化产物I或亚胺中间体II（如上述反应式所示），进而产生一系列的氧化产物，包括N-脱烷基化、环羟基化、α-羰基化、N-氧化和开环等代谢物，从而导致药物分子代谢失活，甚至毒性，如部分环状三级胺会通过亚胺中间体代谢成为MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)或苯环己哌啶（致幻剂）等从而产生中枢神经系统毒性。因此，本专利技术主要是综合分析PARP1晶体结构及其与小分子化合物如AZD2281的结合特点基础上，保留影响活性的关键氢键作用点即酰胺片段，重点对其疏水性作用区进行结构修饰，通过引入双环或三环体系，增加三级胺的位阻或对代谢位点进行取代以降低化合物在体内P450细胞色素酶系作用下的氧化代谢能力，从而增加分子体内稳定性以及降低产生毒性代谢物的可能性，从而设计了一类具有双环或三环的PARP抑制剂，这些化合物可以用于各种缺血性的疾病、神经退行性疾病和癌症的治疗。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一类通式I表示的哒嗪酮类化合物和其立体异构体。本专利技术的另一目的是提供该类化合物的制备方法。本专利技术的另一目的是提供包含通式I表示的哒嗪酮类化合物的药物组合物。本专利技术的又一目的是提供该类化合物在制备预防和治疗与PARP（核糖多聚ADP-核糖聚合酶）相关疾病的药物中的用途，所述与PARP相关疾病包括：各种缺血性的疾病，例如缺血性脑血管疾病、冠心病、脊髓缺血性疾病、肠系膜血管缺血性疾病、缺血性视网膜病和缺血性肠炎等；神经退行性疾病，例如帕金森氏症、阿尔茨海默病、肌肉萎缩症等；和癌症，例如乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和实体瘤等。为了实现上述目的，本专利技术提供了如下通式I表示的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐。其中，A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C6烃基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；X选自氢、卤素、羟基、氰基；E选自其中，R3为氢、C1-C6烷基；n为0或1；D为-N(R4)-、-N(R4)-L-；其中，R4为氢、C1-C6烷基；L为C1-C4亚烷基；Z、Y和T各自独立地为CH2或NH，其中，Z、Y和T非必需地分别被以下取代基所取代：卤素、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；m为0或1；R1为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；R2为氢、C1-C6烷基；或者，R2和R4与相连接的原子一起形成4-8元杂环、5-8元芳杂环。优选地，在通式I化合物中，其中，A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；X选自氢、卤素、羟基、氰基；E选自其中，R3为氢、C1-C4烷基；n为0或1；D为-N(R4)-、-N(R4)-L-；其中，R4为氢、C1-C4烷基；L为C1-C2亚烷基；Z、Y和T各自独立地为CH2或NH，其中，Z、Y和T非必需地分别被以下取代基所取代：卤素、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；m为0或1；R1为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R2为氢、C1-C6烷基；或者，R2和R4与相连接的原子一起形成5-7元杂环、5-6元芳杂环。更优选地，通式I表示的哒嗪酮类化合物为以下结构的化合物：在通式II表示的哒嗪酮类化合物中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如下通式I表示的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，

【技术特征摘要】
1.一类如下通式I表示的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，其中，A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C6烃基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，或者取代或未取代的C6-C10芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；X选自氢、卤素、羟基、氰基；E选自其中，R3为氢、C1-C6烷基；n为0或1；D为-N(R4)-、-N(R4)-L-；其中，R4为氢、C1-C6烷基；L为C1-C4亚烷基；Z、Y和T各自独立地为CH2或NH，其中，Z、Y和T非必需地分别被以下取代基所取代：卤素、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；m为0或1；R1为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；R2为氢、C1-C6烷基；或者，R2和R4与相连接的原子一起形成4-8元杂环、5-8元芳杂环，其中，当E为时，R2和R4与相连接的原子一起形成4-8元杂环或5-8元芳杂环。2.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，其中，A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；X选自氢、卤素、羟基、氰基；E选自其中，R3为氢、C1-C4烷基；n为0或1；D为-N(R4)-、-N(R4)-L-；其中，R4为氢、C1-C4烷基；L为C1-C2亚烷基；Z、Y和T各自独立地为CH2或NH，其中，Z、Y和T非必需地分别被以下取代基所取代：卤素、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；m为0或1；R1为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R2为氢、C1-C6烷基；或者，R2和R4与相连接的原子一起形成5-7元杂环、5-6元芳杂环，其中，当E为时，R2和R4与相连接的原子一起形成5-7元杂环或5-6元芳杂环。3.一类哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，其中，所述哒嗪酮类化合物为通式II、III、IV或V表示的哒嗪酮类化合物：在通式II表示的哒嗪酮类化合物中，A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，或者取代或未取代的C6-C10芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；X选自氢、卤素、羟基、氰基；E选自其中，R3为氢、C1-C6烷基；R5和R6或者R8和R9与连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元杂环，或者取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；R7为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；在通式III表示的哒嗪酮类化合物中，A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，或者取代或未取代的C6-C10芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；X选自氢、卤素、羟基、氰基；R10和R11或者R13和R14与连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元杂环，或者取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；R12为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；在通式IV表示的哒嗪酮类化合物中，A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，或者取代或未取代的C6-C10芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；X选自氢、卤素、羟基、氰基；R15为氢、C1-C6烷基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，缪泽鸿，叶娜，宦霞娟，宋子兰，陈川惠子，陈奕，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31