海洋天然产物环酯肽的氟代烯烃类似物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术制药领域，涉及新的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的氟代类似物尤其是通式(I)所示的化合物或其盐、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。

Fluoro olefin analogue of marine natural product cyclic ester peptide, preparation method and application thereof

The present invention relates to the field of pharmaceutical, marine natural products (i.e. new peptide cyclic esters of marine natural product Largazole) fluoro analogues especially formula (I) drug compounds shown or its salt, its preparation method and composition containing the compound or its use as antitumor therapeutic agents.

【技术实现步骤摘要】
海洋天然产物环酯肽的氟代烯烃类似物、其制备方法和用途
本专利技术制药领域，涉及新的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的氟代类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
技术介绍
据资料显示，癌症从发现到今天，已成为继心脑血管疾病之后的又一危害人类身体健康的重大疾病，从20世纪70年代以来，我国癌症发病及死亡人数一直曾上升趋势，预计到2020年肿瘤年发病人数更将高达300万人次，而年死亡人数也会达到250万人次，在我国城镇居民中癌症已占死因首位，因此，研究与发现低毒高效的肿瘤治疗药物，具有重要的商业价值。国际上现已开发的抗肿瘤药物众多，在临床上常用的抗肿瘤亦有80多种。随着人们对肿瘤研究的不断深入，使人们认识到传统的具有细胞毒性的化疗药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对人体某些正常的组织、器官和细胞如骨髓、消化道、肝、肾等带来更大的伤害，这些都极大的制约了这些传统化疗药物的临床应用。目前新型抗肿瘤药物的开发正在从传统细胞毒药物转向针对癌症细胞内异常的信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物，即分子靶向治疗药。随着对肿瘤信号网络的不断认识，已开发出一些的分子靶向药物，并进入了临床应用，取得了显著成绩。其中，组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylase，HDACs)对肿瘤细胞生长调控具有重要作用的一种蛋白。组蛋白乙酰化转移酶(histoneacetylases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)负责调控核心组蛋白乙酰化和去乙酰化的动态平衡，从而保证人体细胞的正常功能，不致发生癌变。但是，研究证实，在大多肿瘤细胞内HDACs都呈现过度表达，而导致组蛋白呈现低乙酰化状态，组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤的发生和发展有这密切关系，并且发现HDACs抑制剂主要通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管新生、诱导自我吞噬、发挥协同作用等作用机制，可以达到治疗癌症的目的。到目前为止己经发现的HDACs抑制剂按结构主要有以下几种类型:1.短链脂肪酸类，包括丁酸、苯丁酸和异戊酸及其盐类；2.羟肟酸类，包括trichostatinA(TSA)和伏利诺他(SAHA)及其衍生物CBHA和MM232等；3.不含环氧酮基的环四肽类结构，包括FR90I228,apicidin和包含环氧酮基的环四肽类结构，包括trapoxinB等；4.酰胺类，包括MS-275,CI-994和cso55等(如图1所示)。研究发现在哺乳动物细胞中HDACs共有18个HDAC的亚型，根据与酵母菌HDAC序列的同源性，分为以下4大类：第I类HDAC家族包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，与酵母菌Rpd3蛋白相似；第II类HDAC家族包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10，与酵母菌Hda1蛋白相似；第III类HDAC家族与酵母菌的转录抑制因子Sir2序列相近；第IV类只有HDAC11一种；其中I、II和IV类的HDAC家族为Zn2+依赖型靶标，而III类HDAC为保守的尼克酰胺腺嘌呤双核苷酸(NAD+)依赖型靶标。研究显示，目前的HDACs抑制剂大多数对于HDACs亚型的选择性不理想，导致较多的潜在不良反应逐渐暴露出来，如伏利诺他(SAHA)对HDAC1～HDAC9显示的活性基本相当，导致如红细胞减少、血小板减少及心电图异常等，这都极大的制约了它们的临床疗效。而随着对HDAC与肿瘤发生、发展研究的不断深入探讨，特别是对HDACs各个亚型结构和功能的不断被揭示，单个亚型或者是属于同一类的多个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂在发挥疗效和减少副作用上更具优势。目前已在临床应用的HDACs抑制剂药物主要有：伏利诺他(vorinostat,SAHA)，它对HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10都有较高的抑制活性，该化合物于2006年被美国FDA批准用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤，而同类羟肟酸类HDACs抑制剂Belinostat也于2014年被美国FDA批准临床应用；罗米地辛(romidepsin,FK-228)归属于第I型的选择性HDAC抑制剂，对HDACI型具有较好的选择性抑制作用，它对于HDAC2和HDAC1的抑制活性要比对HDAC4和HDAC6抑制活性的要强，其结构中的二硫键在体内被还原成巯基后发挥于金属离子的结合作用，于2010年被美国FDA批准用于临床治疗的CTTL患者；西达苯胺，为酰胺类HDACs抑制剂于2015年1月在中国批准上市，用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。海洋天然产物Largazole是由佛罗里达州立大学的天然物质研究院HendrinkLuesch等人从海洋蓝藻Symplocaspp.中首次分离得到的一个具有十六元环肽内酯结构天然产物，并证实其是一种强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尤其是对I型的组蛋白去乙酰化酶具有极好的选择性抑制作用，能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖，临床前的研究表明合适剂量的Largazole能够选择性地杀死肿瘤细胞而对正常细胞不产生影响(J.Am.Chem.Soc.2008,130,13506)，它与具有16元大环结构的罗米地辛(romidepsin,FK-228)相似，水解它的硫酯侧链能够产生一个与FK228在体内发挥药物活性结构相似的活化硫醇结构，该活化硫醇可以协调到催化Zn2+的组蛋白去乙酰化酶中(Org.Lett.2010,12,1368)。Largazole因其独特的结构、良好的药理活性以及特异的靶向性，其一经发现报道，就掀起了对其进行的结构修饰的热潮，到目前为止已有大量关于其合成改造和代谢活性的相关报道(Nat.Prod.Rep.2012,29,449)，同时，Largazole游离硫醇与HDAC8复合物的X-衍射晶体结构也公开报道(J.Am.Chem.Soc.2011,133,12474)。但关于Largazole氟代类似物的研究尚未见报道，大量的新药开发研究发现，在活性分子中引入F元素往往可以增加其活性及体内代谢稳定性，其原因在于：1.氟原子和氢原子的大小很接近，引入后分子大小和形状几乎没有发生变化；2.氟原子的引入使非极性的碳碳双键(C＝C)产生了极性；3.强负电性的F原子可以参与形成氢键；4.氟原子的引入可以产生强亲脂性作用，尤其利于透过细胞膜；5.在双键上引入一个F原子会比普通的C＝C双键更稳定，对酶的耐受性更强。因而在活性分子开发中，尤其是在烯烃双键上引入氟原子，往往产生意想不到的效果。尽管Largazole因已被证实是一个抗肿瘤治疗剂，但进一步的结构修饰以改善其抑制HDACs效果、降低其毒性和理化性质仍是必要的。基于此，本申请的专利技术人拟提供一种具有抗肿瘤作用的Largazole氟代类似物、其制备方法和含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷，提供新的海洋天然产物环酯肽(即海洋天然产物Largazole)的氟代类似物、其制备方法及含有该化合物的药物或其组合物作为抗肿瘤治疗剂的用途。本专利技术提供了一种由通式(I)表示的化合物或其盐：其中：R1选自H，R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其盐：

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其盐：其中：R1选自H，R2，R2S，R2CO，R2NHCO，(R3O)2P(O)；R2选自C1-C10的烷基，或者C1-C10的烷基链上碳原子可被1-5个氧原子代替；R3选自氢，C1-C10的烷基，芳香基，其中C1-C10的烷基上连接着芳香基；或者R3选自C1-C10的烷基和芳基的组合，或者C1-C10的烷基和芳基成环的组合；通式(I)的大环侧链中含氟双键是Z或E-式构型；通式(I)的大环的内酯立体构型是R或S-构型。2.通式(I)所述化合物的制备方法，其特征在于，按下述合成路线和步骤：第一步，制备化合物2，干燥反应瓶中加入化合物三苯甲硫醇和无水二氯甲烷，室温搅拌溶解，加入三乙胺后滴加丙烯醛，室温搅拌反应1h，停止搅拌，旋干溶剂，得白色粗品，直接用于制备得化合物2；第二步：化合物醛2与二溴氟乙酸乙酯在合适溶剂和反应温度条件下，通过三苯基膦(PPh3)和二乙基锌的作用，生成相应的氟代烯烃类化合物3，以及制备相应的E式或Z式异构体3，第三步：氟代烯烃酯类化合物3，经还原反应制备相应的氟代烯烃醛4，或是相应单一的E式或Z式异构体，所述的还原反应是指E式或Z式氟代烯烃酯类化合物3或者是二者的混合物，在合适溶剂和反应温度条件下，经还原剂二异丁基氢化铝还原，制备E式或Z式氟代烯烃醛4，或者制备二者的混合物、再经分离纯化制备E式或Z式氟代烯烃醛4；第四步：E式或Z式氟代烯烃醛4经不对称羟醛缩合反应制备相应的氟代烯烃醇5，所述的不对称羟醛缩合反应是指E式或Z式氟代烯烃醛4，在合适溶剂和反应温度条件下，经四氯化钛、DIPEA和带有手性辅基的乙酰亚胺处理，制备E式或Z式氟代烯烃醇的R-5或S-5异构体；第五步：E式或Z式氟代烯烃、羟基为R-或S-构型的醇5经胺解反应制备相应的氟代烯烃醇6，所述的胺解反应是指E式或Z式氟代烯烃、羟基为R-或S-构型的醇5，在合适溶剂和反应温度条件下，经DIPEA、DMAP或Et3N作用，与取代的噻唑胺类化合物或其复合盐反应，制备相应构型的氟代烯烃醇6；第六步：E式或Z式氟代烯烃、羟基为R-或S-构型的醇6经缩合反应制备相应的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯7，所述的缩合反应是指E式或Z式氟代烯烃、羟基为R-或S-构型的醇6，在合适溶剂和反应温度条件下，经DIPEA、DMAP和2,4,6-三氯苯甲酰氯的作用下，与带有氨基保护基的缬氨酸反应，制备相应构型的含噻唑类杂环的氟代烯烃酯7；第七步：E式或Z式氟代烯烃、酯氧基为R-或S-构型的酯7经水解反应、脱保护基反应、分子内缩合关环反应制备相应构型的氟代烯烃取代的大环化合物8；第八步：相应构型的氟代烯烃类的大环化合物8经巯基保护基的脱除反应、酰化反应制备Largazole的氟代烯烃类似物9。3.按权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚等非质子性有机溶剂，所述的反应温度为0-100℃。4.按权利要求2所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷新胜，单广胜，张冰冰，李洋，于晓琳，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31