作为MetAP‑2抑制剂的吡咯烷酮衍生物制造技术

权利要求1的化合物，是甲硫氨酸氨肽酶的抑制剂，并且可用于治疗肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MetAP-2抑制剂的吡咯烷酮衍生物本专利技术涉及选自以下的化合物：及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物。本专利技术以这样的目的为基础，即找到具有有价值的性质的新型化合物，特别是可用于制备药剂的那些。已经发现，本专利技术的化合物及其盐具有非常有价值的药理性质，同时耐受性良好。它们特别对金属蛋白酶，优选对甲硫氨酸氨肽酶(MetAP)，特别对亚型MetAP-2表现出调节、调整和/或抑制作用。它们可用作抗癌药，以及用作积极影响脂肪代谢的药剂，以及用作抗炎药。其它羟基取代的吡咯烷酮从下列文献中获知：WO2011/004608(MetAP2-抑制剂)和WO2013/149704(MetAP2-抑制剂);ZeitschriftfürNaturforschung,B:ChemicalSciences(1994),49(11),1586-95;AnalyticaChimicaActa(1987),202,167-74;JournalofElectroanalyticalChemistryandInterfacialElectrochemistry(1988),239(1-2),161-73;ZeitschriftfuerNaturfor.B部分:Anorg.Chem.Org.Chem(1978),33B(12),1540-6;J.Chem.Soc.(1965),(Oct.),5556-62;J.Chem.Soc.(1965),(Oct.),5551-6。WO01/79157描述了取代酰肼和N-烷氧基酰胺，其具有MetAP-2抑制活性并可用于抑制血管生成，特别用于治疗其发展依赖于血管生成的疾病，例如癌症。WO02/081415描述了可用于治疗癌症、血管瘤、增殖性视网膜病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化新生血管形成、牛皮癣、眼部新生血管形成和肥胖症的MetAP-2抑制剂。WO2008/011114描述了作为可用于治疗淋巴性白血病和淋巴瘤的血管生成抑制剂和MetAP-2抑制剂的化合物。根据本专利技术的化合物的抗癌作用特别在于它们的抗血管生成作用。血管生成抑制在超过70种疾病中证实有用，例如卵巢癌(F.Spinella等人J.Cardiovasc.Pharmacol.2004,44,140页)、乳腺癌(A.Morabito等人Crit.Rev.Oncol./Hematol.2004,49,91)、前列腺癌(B.Nicholson等人CancerMetastas.Rev.2001,20,297)、糖尿病性失明、牛皮癣和黄斑变性(E.Ng等人Can.J.Ophthalmol.2005,23,3706)。蛋白酶调节许多不同的细胞过程，特别是肽和蛋白质的调整，特备是蛋白质转化、蛋白质成熟和信号肽加工、异常蛋白的分解和调节蛋白的灭活/活化。特别地，新生多肽的氨基末端修饰是最常见的调整。氨基蛋白酶是裂解肽或蛋白质的未受保护的N末端氨基酸的金属蛋白酶，所述裂解可以以共翻译(co-translatory)进行或翻译后(post-translatory)进行。。甲硫氨酸氨肽酶(MetAP)裂解新生肽的末端甲硫氨酸，特别是如果倒数第二个氨基酸小且不带电荷(例如Gly、Ala、Ser、Thr、Val、Pro或Cys)。在许多疾病进程中，血管生成是疾病的致病中心或对疾病的发展具有恶化作用。例如在癌症的情况下，血管生成会导致肿瘤尺寸变大并进入其它器官。血管生成起到重要作用的其它疾病是牛皮癣、关节病、动脉硬化和眼病，如糖尿病视网膜病变、年龄引发的黄斑变性、虹膜红变或新生血管性青光眼，以及炎症。因此，作为本专利技术的基础的化合物、包含这些化合物的组合物和所述方法可用于治疗这些疾病。因此，给予本专利技术的化合物或其可药用的盐用于治疗癌症，包括实体癌，例如肺、胰腺、甲状腺、膀胱或结肠的癌，骨髓病(例如骨髓性白血病)或腺瘤(例如绒毛状结肠腺瘤)。肿瘤还包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)，胰腺癌和/或乳腺癌。本专利技术因此涉及作为在所述疾病的治疗和/或预防中的药剂和/或药剂活性化合物的根据本专利技术的化合物和根据本专利技术的化合物用于制备用于所述疾病的治疗和/或预防的药物的用途，以及所述疾病的治疗方法，包括向需要这种给药的患者给予一种或多种根据本专利技术的化合物。可以证明，根据本专利技术的化合物具有抗癌作用。本专利技术的化合物给药于患病的患者，例如用于抑制肿瘤生长，用于减轻与淋巴增生性疾病相关的炎症、用于抑制移植排斥或由组织修复造成的神经损伤等。本化合物适用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”用于表示预防疾病和治疗已有病况。通过在产生显性疾病之前施用根据本专利技术的化合物，实现对增殖/存活的预防，例如用于预防肿瘤生长。或者，该化合物用于通过稳定或改善患者的临床症状来治疗持续性疾病。宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类动物，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔子；马、牛、狗、猫等。动物模型对实验研究有意义，它们为人类疾病的治疗提供模型。可通过在体外的试验确定特定细胞对用根据本专利技术的化合物处理的易感性。通常将细胞培养物与根据本专利技术的化合物在不同的浓度下孵育一段足够长的时间，常常在约1小时至1周之间，以使活性剂诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迁移。可以使用从活组织检查样品培养得到的细胞进行体外试验。然后确定处理后残留的细胞的量。剂量随所用的具体化合物、具体的疾病、患者状况等而不同。治疗剂量通常相当充分，以减少靶组织中的不希望的细胞群体，同时维持患者的生存能力。通常持续进行治疗直到存在相当大的细胞负载的减少，例如，至少约50％的细胞负载的减少，并且可持续治疗直到机体中基本上不再检测到不希望的细胞。已经发现，根据本专利技术的化合物造成MetAP-2的特异性抑制。根据本专利技术的化合物优选表现出在例如本文中描述的试验中可检出的有利的生物活性。在这类试验中，根据本专利技术的化合物表现出并造成抑制作用，所述抑制作用经常由在合适范围、优选在微摩尔范围且更优选在纳摩尔范围的IC50值表示。此外，根据本专利技术的化合物可用在某些现有癌症化疗法和放射疗法中以实现附加或协同效应和/或以恢复某些现有癌症化疗法和放射疗法的效力。根据本专利技术的化合物还可用于治疗肥胖症。HenriR.Lijnen等人在Obesity，第18卷，no.12,2241-2246(2010)中描述了一种Met-AP2抑制剂－烟曲霉素在减少脂肪组织中的用途。在WO2011/085201A1中也描述了使用Met-AP2抑制剂(烟曲霉素类型的化合物)用于治疗肥胖症。根据本专利技术的化合物也可用于治疗疟疾。X.Chem等人在Chemistry&Biology,第16卷,193-202(2009)中描述了一种Met-AP2抑制剂－烟曲霉素在治疗疟疾中的用途。根据本专利技术的化合物也可用于治疗良性前列腺肥大。在WO2011/085198A1中描述了使用Met-AP2抑制剂(烟曲霉素类型的化合物)治疗良性前列腺肥大。根据本专利技术的化合物还意指这些化合物的水合物和溶剂合物，以及可药用衍生物。本专利技术还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、盐、对映体、外消旋物、非对映体本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自以下的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.04 EP 14002720.21.选自以下的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物。2.权利要求1的化合物，其选自及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物。3.权利要求1的化合物，其选自及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比率的混合物。4.药剂，其包含至少一种根据权利要求1的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，以及任选赋形剂和/或辅助剂。5.权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，其用于治疗肿瘤、肿瘤转移、肾小球系膜细胞的增殖性疾病、血管瘤、增殖性视网膜病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化新生血管形成、牛皮癣、眼部新生血管形成、骨质疏松症、糖尿病和肥胖症、淋巴性白血病、淋巴瘤、疟疾和前列腺肥大。6.权利要求5的化合物，其中所述肿瘤病选自：鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生...

【专利技术属性】
技术研发人员：T海因里希，F岑克，F罗迪希，M弗里泽哈米姆，D哈恩，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE