一种黄烷酮化合物的新用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种黄烷酮化合物的在治疗、预防或减缓PPAR介导的疾病和并发症药物中的用途。该化合物具有如式I所示的结构，I其中R1~R7为H、‑OH或OCH3。该化合物以及包含该化合物的组合物用于预防或治疗PPARγ介导的疾病，例如I型或II型糖尿病、高血脂、高胆固醇、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、肥胖症、脂肪肝、代谢综合症、骨质疏松、脑卒中、老年痴呆、肿瘤以及相关并发症。

New use of yellow ketone compound

The invention belongs to the technical field of medicine, and discloses the use of a compound of the yellow ketone compound in the treatment, prevention or mitigation of PPAR mediated diseases and complications. The compound is shown as the I structure, I R1~R7 H, which is OH or OCH3. The compounds and compositions containing the compounds for the prevention or treatment of PPAR mediated diseases, such as type I or type II diabetes, high blood fat, high cholesterol, hypertension, atherosclerosis, coronary heart disease, obesity, fatty liver, metabolic syndrome, osteoporosis, stroke, Alzheimer's disease, cancer and related complications.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种黄烷酮化合物的在治疗、预防或减缓PPAR介导的疾病和并发症药物中的用途。
技术介绍
核受体是一类有配体激活的核转录因子超家族，通过对基因的转录调控作用参与细胞增殖、分化、凋亡、免疫、代谢等人体重要的生理过程，其异常调控与人类的心血管疾病、糖尿病、肥胖症、炎症、老年性痴呆和癌症等重大疾病密切相关。过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferator-activatedreceptors，PPARs）是一类核转录因子，属核受体超家族成员，它包括3种亚型：PPARα、PPARβ以及PPARγ。这3种亚型作用机制相同，都是在配体激活的情况下，与视黄醇类X受体（RetinoidXreceptor，RXR）形成二聚体，与响应元件结合调控下游靶基因的转录。由于三个亚型存在组织特异性，所以在机体中的生理功能也各有不同。PPARα主要表达在肝细胞中，在脂代谢和胆固醇代谢方面具有重要的调节作用，是目前降血脂药贝特类药物的靶点。PPARß广泛表达于各组织中，研究发现PPARß在脂质代谢、炎症反应、皮肤伤口愈合、角质细胞分化与增殖等方面发挥重要作用。PPARγ是3个亚型中被研究报道最多的一个亚型。PPARγ表达广泛，在脂肪细胞中表达最高，在调节细胞分化、脂质代谢、糖代谢、炎症和胰岛素敏感性等生理过程中发挥重要作用，糖尿病、肥胖、心血管疾病、炎症、免疫反应等疾病的发生和发展密切相关。PPARγ激动剂已被证明可以提高细胞内葡萄糖摄取、促进胰岛素释放、降低血糖、降低细胞内葡萄糖生成和增加耐受组织胰岛素敏感性。PPARγ激动剂如吡格列酮、罗格列酮等在预防和治疗糖尿病、代谢综合症等方面取得了很好的效果（US6054453，EP088317Bl，W097/25042，W002/26729和US6353018等）。PPARγ激动剂通过活化PPARγ后还能抑制肾小球系膜细胞增殖，从而改善糖尿病肾病。研究报道PPARγ激动剂对LDL受体缺乏鼠治疗10周后，可明显减轻粥样斑块的病变面积，抑制糖尿病和非糖尿病鼠动脉粥样硬化病变的发生，表明PPARγ激动剂可能在体内具有抗动脉粥样硬化作用。Shimazu等研究表明PPARγ激活可增加铜锌超氧化物歧化酶（Cu/ZnSOD），清除自由基。PPARγ的激动剂还可以通过抑制细胞因子的产生保护脑缺血再灌注中神经元损伤。所以，PPARγ激动剂具有抗脑缺血性疾病的作用。有研究结果表明PPARγ天然激动剂15d-PGJ2或抗糖尿病药物噻唑烷二酮类化合物均可减轻MMP的表达及其活性，抑制单核细胞对诱生型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase，iNOS）、清道夫受体A和明胶酶B的表达。PPARγ激动剂可抑制单核细胞因子的表达，如抑制单核细胞对TNF-α、IL-1及IL-6的分泌。因此，PPARγ激动剂可能通过限制血管壁中关键炎性因子的表达而对粥样斑块的形成过程发挥重要调节作用。PPARγ激动剂噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones，TZDs）无论是对内皮细胞自发的内皮素分泌增加还是对胰岛素介导的内皮素分泌的增加均有抑制作用，表明PPARγ的激活可舒张血管，起到降血压作用。PPARγ通过促进上皮细胞、癌细胞、肉瘤细胞等多种细胞分化、下调癌症发生的多种基因从而延缓进展期肿瘤的发展，在抗肿瘤治疗方面具有潜在的应用价值。另外，研究已发现PPARγ的激活通过参与改善线粒体功能、缓解氧胁迫以及抑制炎症因子的途径在神经退行性疾病、神经炎性疾病等疾病中起重要作用。总之，PPARγ激动剂被证明在预防和治疗糖尿病、高血脂、高胆固醇、动脉粥样硬化、肥胖症、非酒精性脂肪肝、炎症、高血压、脑卒中、老年性痴呆和癌症等疾病中起重要防治作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类黄烷酮化合物在制备PPAR介导的疾病和并发症药物中的用途。为达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种如式I所示的黄烷酮化合物在制备治疗、预防或减缓PPAR介导的疾病及并发症药物中的用途，I其中R1~R7为H、-OH或OCH3。结构式I的化合物具有良好的PPARγ激动活性，因此，可作为PPARγ激动剂用于治疗预防或治疗PPARγ介导的相关疾病及其并发症，例如为I型或II型糖尿病、高血脂、高胆固醇、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、肥胖症、脂肪肝、代谢综合症、骨质疏松、脑卒中、老年痴呆、肿瘤以及相关并发症。这类黄烷酮化合物可以是以下化合物中的至少一种：化合物编号R1R2R3R4R5R6R71HOCH3OCH3OCH3HOHOCH32OHOHOHHHHOH3OCH3OHOCH3HHHOH4OCH3OCH3OCH3HHHOCH35HOHHHHHH6HOHHHHOHH7HOHHHHHOH8HOHHHHHOCH39OHOCH3OHHHHH10OHOCH3OHHHHOH11OCH3OCH3OCH3OHHHH12OCH3OHOCH3HHHOCH3一种治疗、预防或减缓PPAR介导的疾病及并发症的药物，所述药物含有式I所示的黄烷酮化合物或其药学上可接受的加成盐或水合物。式I化合物作为活性成分，可以以本身形式给药或者以药物组合物形式给药，按照本专利技术使用的药物组合物通常是按常规方式配制的，使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂、稳定剂和助溶剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。式I所示的黄烷酮化合物或其药学上可接受的加成盐或水合物可以利用各种给药途径或方式释放至患者。适合的给药途径包括但不限于吸入、透皮、口服、直肠、经粘膜、肠内和肠胃外给药，肠胃外给药包括肌内、皮下和静脉内注射。关于口服给药，将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体配制。这类载体使本专利技术化合物能够配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、浆液、悬液、颗粒剂等，用于被所要治疗的患者口服。口用药物制剂可以这样得到，与固体赋形剂混合，可选地研磨所得混合物，加工颗粒的混合物，如果需要的话加入适合的助剂，得到片剂或锭剂芯。适合的赋形剂确切地是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖或甘露糖醇；纤维素制备物，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。可以口服的药物制剂包括推入配合的胶囊剂，由明胶制成，以及软的密封胶囊剂，由明胶和一种增塑剂制成，例如甘油。推入配合的胶囊剂可以含有活性成分与下列成分的混合物：填充剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石粉或硬脂酸镁或微粉硅胶；和可选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物可以是溶解或悬浮在适合的液体中的，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。所有口服给药制剂都应当是适合于这类给药的剂量。药物组合物还可以包含适合的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物，明胶、和聚合物，例如聚乙二醇。优选地，组合物是单位剂型，例如片剂或胶囊剂。化合物可以配制用于肠胃外给本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的黄烷酮化合物在制备治疗、预防或减缓PPAR介导的疾病及并发症药物中的用途，I其中R1~R7为H、‑OH或OCH3。

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的黄烷酮化合物在制备治疗、预防或减缓PPAR介导的疾病及并发症药物中的用途，I其中R1~R7为H、-OH或OCH3。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述疾病为I型或II型糖尿病、高血脂、高胆固醇、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、肥胖症、脂肪肝、代谢综合症、骨质疏松、脑卒中、老年痴呆、肿瘤以及相关并发症。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述黄烷酮化合物在制备口服制剂药物方面的用途。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的口服制剂为片剂、丸剂、锭剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：周剑峰，郑智慧，陆新华，李志荣，
申请(专利权)人：珠海雅光生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44