取代吲哚满酮衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及通式I所示的作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物，及其药学上可接受的盐或异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和环A具有在说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗纤维变性疾病以及过度增生疾病的药物中的用途。

Substituted indole ketone derivatives and uses thereof

The present invention relates to compounds of formula I shown as tyrosine kinase inhibitors indolinone derivatives, salts or isomers and their pharmaceutically acceptable, including R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, N and A have the meanings given in the specification. The invention also relates to a process for the preparation of the compounds, and to the use of said compounds in the preparation of medicaments for the prevention or treatment of fibrotic diseases and disorders of excessive proliferation.

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术涉及新的作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物，及其药学上可接受的盐或异构体。本专利技术还涉及所述化合物的制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗纤维变性疾病以及过度增生疾病的药物中的用途。
技术介绍
：血管生成是从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而形成新血管的过程，在正常的生理条件下，仅在伤口愈合、胚胎发育等过程中观察到。新生血管生成是促血管形成因子和抑制因子协调作用的复杂过程，正常情况下二者处于平衡状态，一旦此平衡打破就会激活血管生成系统，使血管生成过度，引起增生性相关疾病。目前已有确切证据表明，血管生成过度、特别是内皮细胞增殖及伴生的新血管生成是肿瘤形成的关键性阶段，新生成的血管能为肿瘤的生长提供必要的“营养”。新生血管生成受到多种生长因子的调控(Musumecietal.,JMedChem,2012,55,10797-10822)。血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)是最为关键的血管生成刺激因子，其与内皮细胞上的受体VEGFR结合后，直接刺激血管内皮细胞增殖，起到中枢性的调控作用(Ferraraetal.,NatRevDrugDiscovery,2016,15,385-403)。体内外研究表明血小板衍生生长因子(Platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)可通过募集周细胞刺激肿瘤血管生成，周细胞在肿瘤血管发展、成熟、稳定过程中起到重要的作用(Abramssonetal.,ClinInvest,2003,112:1142-1151)。PDGF信号减弱后，可以明显观察到肿瘤血管周细胞的缺失和肿瘤血管的退化(Kitadaietal.,AmJPathol,2006,169:2054-2065)。此外，成纤维细胞生长因子(Fibroblastgrowthfactor,FGF)也是血管生成的刺激因子，当VEGFR持续受到抑制时，FGF介导的旁路激活已被证实为肿瘤细胞增殖的机制之一，与VEGFR抑制剂耐药性的产生相关(Casanovasetal.,CancerCell,2005,8,299-309)。靶向抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等受体酪氨酸激酶活性已成为抑制肿瘤新生血管生成以及肿瘤细胞增殖的有效手段，VEGFR及PDGFR的抑制剂索拉菲尼、舒尼替尼已相继被FDA批准用于实体瘤的治疗(Wilhelmetal.,NatRevDrugDiscovery,2006,5,835-844；Roskoskietal.,BiochemBiophysResCommun,2007,356,323-328)。此外，近年来的研究表明VEGF、PDGF和FGF生长因子家族与纤维变性的诱导和持续相关。当组织受到损害或炎症侵袭时会启动修复程序，使其恢复至最初的状态。然而，异常的不受控制的组织修复会导致纤维变性的形成。纤维变性的特征在于细胞外基质成分的过度沉积和成纤维细胞的过度生长，该病理性改变多发生于皮肤、肺、肝、肾等组织器官中，并可引起严重的功能损伤，甚至危及生命。研究表明，抑制PDGF可以有效的减弱肝纤维变性和肺纤维变性，提示不同组织的纤维变性可能具有相似的机制，并与PDGF的表达直接相关(Borkham-Kamphorstetal.,BiochemBiophysResCommun,2015,457,307-313；Chaudharyetal.,EurRespirJ,2007,29,976-985)。类似的，与间质瘢痕化相关的FGF表达在人肾间质纤维变性及实验性肺纤维变性模型中均呈现上调，再次证实不同组织中的纤维变性具有共同的基础(Strutzetal.,KidneyIntl,2000,57,1521-1538；Barriosetal.,AmJPhysiol,1997,273(2Pt1),L451-8)。VEGF的表达增加与大量微血管的形成及肺纤维化相关，且在对哮喘患者的研究中可以观察到VEGF表达的升高(Kanazawaetal.,AmJRespirCritCareMed,2004,169,1125-1130)；FGF不足的小鼠在长期接触四氯化碳之后也表现出肝纤维变性的显著降低(Yuetal.,AmJPathol,2003,163,1653-1662)。上述证据表明，VEGFR、PDGF及FGF等生长因子及其受体在过度增生性疾病以及纤维变性过程中起到关键的调节作用，针对性的开发酪氨酸激酶抑制剂是药物研发的重要策略。特发性肺纤维化是一种对人类危害严重的致命性肺部疾病，患者在诊断之后的中位生存期仅为2-3年，目前临床上仍缺乏有效的治疗手段，仅有吡非尼酮、尼达尼布可缓解疾病进展(结构见下式)。吡非尼酮通过抑制TGFβ信号通路发挥抗纤维化作用，尼达尼布可抑制酪氨酸激酶VEGFR、PDGFR和FGFR活性，用于肿瘤及纤维化的治疗(Rothetal.,JMedChem,2015,58,1053-1063)。本专利技术涉及一类结构新颖的6-取代吲哚满酮衍生物，对VEGFR、PDGFR及FGFR等酪氨酸激酶表现出突出的抑制活性，且可有效抑制血管内皮细胞、肿瘤细胞的增殖，部分化合物作用与尼达尼布相当或更优。
技术实现思路
本专利技术涉及通式I所示的吲哚满酮衍生物及其药学上可接受的盐或异构体，其中，R1代表氢原子或前药基C1-C4烷基羰基，优选为氢原子或乙酰基；R2代表直链或支链C1-C4烷氧基羰基，氨基羰基，C1-C3烷基氨基羰基，二-(C1-C3烷基)-氨基羰基；R3代表未被取代或被1-3个R8取代的5-6元芳基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N原子；R8代表卤素、羟基、羧基、硝基、氨基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R4代表氢原子或C1-C3烷基；环A代表未被取代或被1-3个R9取代的5-6元芳基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N原子；R9代表卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R5代表C1-C3烷基氨基、二-(C1-C3烷基)-氨基、二-(C1-C3烷基)氨基-(C1-C3烷基)-N-(C1-C3烷基)-氨基、二-(C1-C3烷基)氨基-(C1-C3烷基)-N-(C1-C3烷基羰基)-氨基、C1-C3烷氧基-(C1-C3烷基)-N-(C1-C3烷基)-氨基、C1-C3烷氧基-(C1-C3烷基)-N-(C1-C3烷基羰基)-氨基；取代或未被取代的5-7元饱和杂环基，所述的杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述的取代基为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基-C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二-(C1-C3烷基)氨基羰基；R6、R7各自代表氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基-C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基；n代表0或1。本专利技术优选涉及通式I所示的吲哚满酮衍生物及其药学上可接受的盐或异构体，其中，R1代表氢原子或前药基乙酰基；R2代表直链或支链C1-C4烷氧基羰基，氨基羰基，C1-C3烷基氨基羰基，二-(C1-C3烷基)-氨基羰基；R3代表未被取代或被1-3个R8取代的苯基或吡啶基；R4代表氢原子或C1-C3烷基；环A代表未被取代或被本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物及其药学上可接受的盐或异构体，其中，R1代表氢原子或前药基C1‑C4烷基羰基，优选为氢原子或乙酰基；R2代表直链或支链C1‑C4烷氧基羰基，氨基羰基，C1‑C3烷基氨基羰基，二‑(C1‑C3烷基)‑氨基羰基；R3代表未被取代或被1‑3个R8取代的5‑6元芳基或5‑6元杂芳基，所述杂芳基含有1‑3个N原子；R8代表卤素、羟基、羧基、硝基、氨基、氰基、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基；R4代表氢原子或C1‑C3烷基；环A代表未被取代或被1‑3个R9取代的5‑6元芳基或5‑6元杂芳基，所述杂芳基含有1‑3个N原子；R9代表卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基；R5代表C1‑C3烷基氨基、二‑(C1‑C3烷基)‑氨基、二‑(C1‑C3烷基)氨基‑(C1‑C3烷基)‑N‑(C1‑C3烷基)‑氨基、二‑(C1‑C3烷基)氨基‑(C1‑C3烷基)‑N‑(C1‑C3烷基羰基)‑氨基、C1‑C3烷氧基‑(C1‑C3烷基)‑N‑(C1‑C3烷基)‑氨基、C1‑C3烷氧基‑(C1‑C3烷基)‑N‑(C1‑C3烷基羰基)‑氨基；取代或未被取代的5‑7元饱和杂环基，所述的杂环基含有1‑3个选自N、O或S的杂原子，所述的取代基为C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、羟基‑C1‑C3烷基、C1‑C3烷基羰基、C1‑C3烷基磺酰基、氨基羰基、C1‑C3烷基氨基羰基、二‑(C1‑C3烷基)氨基羰基；R6、R7各自代表氢、卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、羟基‑C1‑C3烷基、卤代的C1‑C3烷基；n代表0或1。...

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物及其药学上可接受的盐或异构体，其中，R1代表氢原子或前药基C1-C4烷基羰基，优选为氢原子或乙酰基；R2代表直链或支链C1-C4烷氧基羰基，氨基羰基，C1-C3烷基氨基羰基，二-(C1-C3烷基)-氨基羰基；R3代表未被取代或被1-3个R8取代的5-6元芳基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N原子；R8代表卤素、羟基、羧基、硝基、氨基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R4代表氢原子或C1-C3烷基；环A代表未被取代或被1-3个R9取代的5-6元芳基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N原子；R9代表卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R5代表C1-C3烷基氨基、二-(C1-C3烷基)-氨基、二-(C1-C3烷基)氨基-(C1-C3烷基)-N-(C1-C3烷基)-氨基、二-(C1-C3烷基)氨基-(C1-C3烷基)-N-(C1-C3烷基羰基)-氨基、C1-C3烷氧基-(C1-C3烷基)-N-(C1-C3烷基)-氨基、C1-C3烷氧基-(C1-C3烷基)-N-(C1-C3烷基羰基)-氨基；取代或未被取代的5-7元饱和杂环基，所述的杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述的取代基为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基-C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二-(C1-C3烷基)氨基羰基；R6、R7各自代表氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基-C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基；n代表0或1。2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或异构体，其中，R3代表未被取代或被1-3个R8取代的苯基或吡啶基。3.如权利要求1或2所述的化合物其药学上可接受的盐或异构体，其中，环A代表未被取代或被1-3个R9取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。4.如权利要求1-3任何一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或异构体，其中，R5代表二-(C1-C3烷基)-氨基；取代或未被取代的5-7元饱和杂环基，所述的杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述的取代基为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基-C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二-(C1-C3烷基)氨基羰基。5.如权利要求1-4所述的化合物及其药学上可接受的盐或异构体，其中，R1、R4各自代表氢原子；R2代表甲氧基羰基，氨基羰基，甲氨基羰基，二甲氨基羰基，N-乙基-N-甲基-氨基羰基；R3代表未被取代或被1-3个R8取代的苯基；R8代表卤素；环A代表未被取代或被1-3个R9取代的苯基或吡啶基；R9代表卤素或C1-C3烷基；R5代表二-(C1-C3烷基)-氨基；取代或未被取代的5-7元饱和杂环基，所述的杂环基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述的取代基为C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基-C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基；R6、R7各自代表氢或C1-C3烷基。6.下列化合物及其药学上可接受的盐或异构体：(Z)-3-[1-(4-(2-(二甲氨基-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯胺基)-1-(吡啶-4-基)-亚甲基]-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯；(Z)-3-[1-(4-(2-(二甲氨基-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯；(Z)-3-[1-(4-(2-(二乙氨基-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯；(Z)-3-[1-(4-(2-(吗啉-4-基-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯；(Z)-3-[1-(4-(2-(硫代吗啉-4-基-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯；(Z)-3-[1-(4-(2-(吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯；(Z)-3-[1-(4-(2-(哌嗪-1-基-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯；(Z)-3-[1-(4-(2-(哌啶-1-基-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯；(Z)-3-[1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯；(Z)-3-[1-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯；(Z)-3-[1-(4-(2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯；(Z)-3-[1-(4-(2-(4-甲基哌啶-1-基-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-2-氧代吲哚啉-6-甲酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦铭泽，宫平，章浩天，赵燕芳，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21