一种卢帕他定的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种卢帕他定的制备工艺，包括如下步骤：S1、制备5-甲基烟酸甲酯；S2、制备5-甲基-3-吡啶甲醇；S3、制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐；S4、制备卢帕他定。本发明专利技术成本低，反应条件温和，操作简单，对设备要求低，产品纯度好，收率高，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及卢帕他定制备
，尤其涉及一种卢帕他定的制备工艺。
技术介绍
卢帕他定为8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶。其分子式为C26H26ClN3，分子量为415.96，CAS号为158876-82-5，熔点为58-61℃。卢帕他定具有抗组胺和拮抗血小板活化因子的双重作用，主要应用于治疗过敏性鼻炎和枯草热，具有广阔的市场前景。其结构式如下：目前，卢帕他定的合成路线主要有两种。路线1如下所示：路线2如下所示：在上述两种路线中，路线1相较于路线2的线路短，且省去合成酰胺及酰胺的还原步骤，但是路线1的收率低，反应选择性不强，易产生双溴化反应，难得到较纯的产品。路线2的关键步骤为合成酰胺及酰胺的还原步骤。合成酰胺的方法主要是在DCC\\HOBT\\DMF条件下进行酸胺缩合，所需脱水剂DC和外消旋抑制剂CHOBT较昂贵，成本较高，且收率较低；生成的副产物N,N-二环己基脲(DCU)在大多有机溶剂中溶解度小，难以除去。还原酰胺的方法有：在专利ES2087818中报道了用POCl3/NaBH4作为还原剂还原酰胺的方法，该方法需要过柱层析才能得到合格产品，产品纯度高，收率好但操作繁琐，产品纯化困难需要过层析柱，POCl3腐蚀性强，对设备要求高。在美国专利No.5407941中介绍了在四氢呋喃溶液中，用氢化铝锂作为还原剂的还原方法，但产品收率低，纯度较差。在中国专利CN1865259A中介绍了在四氢呋喃中，用双氢铝酸钠作为还原剂的还原方法，但产品收率低、纯度较差，一类溶剂用量大。因此需要提供一种对设备要求低，产品收率高，产品纯度好，试剂廉价的卢帕他定制备工艺。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种卢帕他定的制备工艺，本专利技术成本低，反应条件温和，操作简单，对设备要求低，产品纯度好，收率高，适合工业化大生产。本专利技术提出的一种卢帕他定的制备工艺，包括如下步骤：S1、制备5-甲基烟酸甲酯：将5-甲基烟酸、甲醇混匀，滴加氯化亚砜，升温，保温，蒸发甲醇和氯化亚砜，加冰水得到溶液A；调节溶液A的pH＝7-9，加第一有机溶剂萃取，取有机相蒸发得到5-甲基烟酸甲酯；S2、制备5-甲基-3-吡啶甲醇：将氯化镁、硼氢化钾、四氢呋喃混匀，升温回流，冷却至室温得到溶液B；将S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入四氢呋喃中溶解，调节温度，滴加溶液B，保温，冷却至室温得到溶液C；加入甲醇淬灭反应，蒸发四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D；向浓缩物D中加水混匀后，加第二有机溶剂萃取，取有机相蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇；S3、制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐：将S2中得到的5-甲基-3吡啶甲醇溶解于二氧六环中，滴加氯化亚砜，滴加过程中保持液体的温度为20-30℃，升温，保温，蒸发得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐；S4、制备卢帕他定：在充N2环境中，将地洛他定、碳酸钾、N，N二甲基甲酰胺和S3中得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀，升温，保温，加入水混匀，加第三有机溶剂萃取，取有机相蒸发得到卢帕他定。优选地，S1中，5-甲基烟酸与甲醇的摩尔比为1：10-20。优选地，S1中，5-甲基烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1-5。优选地，S1中，将5-甲基烟酸、甲醇混匀，滴加氯化亚砜，升温至40-100℃，保温2.5-7.5h，滴加和保温过程中不停搅拌，调节温度至50-60℃，减压蒸发除去甲醇和氯化亚砜，冷却至室温，加入冰水得到溶液A；在冰浴中，调节溶液A的pH＝7-9，加第一有机溶剂萃取，取有机相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯。优选地，S1中，优选地，氯化亚砜在10-30min内滴加完毕。优选地，S1中，用氨水调节溶液A的pH＝7-9。优选地，S1中，第一有机溶剂为乙酸乙酯。优选地，S1中，加第一有机溶剂萃取，有机相中加无水硫酸钠干燥至水分含量为≤0.5wt％，过滤，取有机相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯。优选地，S2中，5-甲基烟酸甲酯、氯化镁和硼氢化钾的摩尔比为1：1-5：1-5，其中，氯化镁和硼氢化钾的摩尔比为1：1。优选地，S2中，将氯化镁、硼氢化钾、四氢呋喃混匀，升温至65-70℃，回流0.5-4.5h，冷却至室温得到溶液B；将S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入四氢呋喃中溶解，调节温度为0-80℃，滴加溶液B，保温0.5-1.5h，滴加和保温过程中不停搅拌，冷却至室温得到溶液C；加入甲醇淬灭反应，升温至35-45℃，旋转蒸发四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D；向浓缩物D中加水混匀后，加第二有机溶剂萃取，取有机相旋转蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇。优选地，S2中，溶液B在0.5-2h内滴加完毕。优选地，S2中，第二有机溶剂为乙酸乙酯。优选地，S2中，加第二有机溶剂萃取，共萃取三次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥至至水分含量为≤0.5wt％，过滤，取有机相旋转蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇。优选地，S3中，5-甲基-3吡啶甲醇和氯化亚砜的摩尔比为1：1-3。优选地，S3中，将S2中得到的5-甲基-3吡啶甲醇溶解于二氧六环中，滴加氯化亚砜，滴加过程中保持液体的温度为20-30℃，升温至60-80℃，保温3-5h，滴加和保温过程中不停搅拌，减压蒸发得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐。优选地，S3中，保温3-5h，滴加和保温过程中不停搅拌，降温至20-30℃，减压蒸发除去氯化亚砜后，升温至60-80℃，减压蒸发除去二氧六环得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐。优选地，S4中，地洛他定、碳酸钾、3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸的摩尔比为1：1-4：1-3。优选地，S4中，在充N2环境中，将地洛他定、碳酸钾、N，N二甲基甲酰胺和S3中得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀，升温至35-65℃，保温15-25h，保温过程中不停搅拌，加入水混匀，加第三有机溶剂萃取，取有机相旋转蒸发得到卢帕他定。优选地，S4中，第三有机溶剂为二氯甲烷。优选地，S4中，加入水混匀，加第三有机溶剂进行至少1次萃取，然后合并有机相得到溶液E，用水洗涤溶液E2-3次，静置分层后，取上层清液得到溶液F，则下层清液为溶液G，向溶液F中加第三有机溶剂进行萃取，取下层清液得到溶液H，将溶液H和溶液G混合均匀，旋转蒸发得到卢帕他定。优选地，S4中，加第三有机溶剂萃取，有机相中加无水硫酸钠干燥至水分含量为≤0.5wt％，过滤，取有机相旋转蒸发得到卢帕他定。上述S2中的四氢呋喃是溶剂，不规定其用量。上述S2中的甲醇是用来淬灭反应的，不规定其用量。上述S2中得到的5-甲基-3-吡啶甲醇，可以通过柱层析或重结晶进一步提纯。上述S3中的二氧六环是溶剂，不规定其用量。上述S4中的N，N二甲基甲酰胺是溶剂，不规定其用量。上述S4中得到的卢帕他定，可以通过柱层析或重结晶进一步提纯。上述“水”均为去离子水。本专利技术选用的原料和试剂廉价易得，成本低；反应条件温和，耗能低，操作简单，对设备要求低，适合工业化大生产；3-甲基-5-氯甲基吡啶盐酸盐与地洛他定反应时，3-甲基-5-氯甲基吡啶盐酸盐的选择性较高，不易生成副产物双氯代产物，得到的产品纯度好，产品收率高。附图说明图1为本专利技术提出的一种卢帕他定的制备工艺的合成路本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卢帕他定的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：S1、制备5‑甲基烟酸甲酯：将5‑甲基烟酸、甲醇混匀，滴加氯化亚砜，升温，保温，蒸发甲醇和氯化亚砜，加冰水得到溶液A；调节溶液A的pH＝7‑9，加第一有机溶剂萃取，取有机相蒸发得到5‑甲基烟酸甲酯；S2、制备5‑甲基‑3‑吡啶甲醇：将氯化镁、硼氢化钾、四氢呋喃混匀，升温回流，冷却至室温得到溶液B；将S1中得到的5‑甲基烟酸甲酯加入四氢呋喃中溶解，调节温度，滴加溶液B，保温，冷却至室温得到溶液C；加入甲醇淬灭反应，蒸发四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D；向浓缩物D中加水混匀后，加第二有机溶剂萃取，取有机相蒸发得到5‑甲基‑3‑吡啶甲醇；S3、制备3‑甲基‑5氯甲基吡啶盐酸盐：将S2中得到的5‑甲基‑3吡啶甲醇溶解于二氧六环中，滴加氯化亚砜，滴加过程中保持液体的温度为20‑30℃，升温，保温，蒸发得到3‑甲基‑5氯甲基吡啶盐酸盐；S4、制备卢帕他定：在充N2环境中，将地洛他定、碳酸钾、N，N二甲基甲酰胺和S3中得到的3‑甲基‑5氯甲基吡啶盐酸盐混匀，升温，保温，加入水混匀，加第三有机溶剂萃取，取有机相蒸发得到卢帕他定。

【技术特征摘要】
1.一种卢帕他定的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：S1、制备5-甲基烟酸甲酯：将5-甲基烟酸、甲醇混匀，滴加氯化亚砜，升温，保温，蒸发甲醇和氯化亚砜，加冰水得到溶液A；调节溶液A的pH＝7-9，加第一有机溶剂萃取，取有机相蒸发得到5-甲基烟酸甲酯；S2、制备5-甲基-3-吡啶甲醇：将氯化镁、硼氢化钾、四氢呋喃混匀，升温回流，冷却至室温得到溶液B；将S1中得到的5-甲基烟酸甲酯加入四氢呋喃中溶解，调节温度，滴加溶液B，保温，冷却至室温得到溶液C；加入甲醇淬灭反应，蒸发四氢呋喃和甲醇得到浓缩物D；向浓缩物D中加水混匀后，加第二有机溶剂萃取，取有机相蒸发得到5-甲基-3-吡啶甲醇；S3、制备3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐：将S2中得到的5-甲基-3吡啶甲醇溶解于二氧六环中，滴加氯化亚砜，滴加过程中保持液体的温度为20-30℃，升温，保温，蒸发得到3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐；S4、制备卢帕他定：在充N2环境中，将地洛他定、碳酸钾、N，N二甲基甲酰胺和S3中得到的3-甲基-5氯甲基吡啶盐酸盐混匀，升温，保温，加入水混匀，加第三有机溶剂萃取，取有机相蒸发得到卢帕他定。2.根据权利要求1所述卢帕他定的制备工艺，其特征在于，S1中，5-甲基烟酸与甲醇的摩尔比为1：10-20。3.根据权利要求1或2项所述卢帕他定的制备工艺，其特征在于，S1中，5-甲基烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1-5。4.根据权利要求1-3任一项所述卢帕他定的制备工艺，其特征在于，S1中，将5-甲基烟酸、甲醇混匀，滴加氯化亚砜，升温至40-100℃，保温2.5-7.5h，滴加和保温过程中不停搅拌，调节温度至50-60℃，减压蒸发除去甲醇和氯化亚砜，冷却至室温，加入冰水得到溶液A；在冰浴中，调节溶液A的pH＝7-9，
\t加第一有机溶剂萃取，取有机相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯；优选地，氯化亚砜在10-30min内滴加完毕；优选地，用氨水调节溶液A的pH＝7-9；优选地，第一有机溶剂为乙酸乙酯；优选地，加第一有机溶剂萃取，有机相中加无水硫酸钠干燥至水分含量为≤0.5wt％，过滤，取有机相旋转蒸发得到5-甲基烟酸甲酯。5.根据权利要求1-4任一项所述卢帕他定的制备工艺，其特征在于，S2中，5-甲基烟酸甲酯、氯化镁和硼氢化钾的摩尔比为1：1-5：1-5，其中，氯化镁和硼氢化钾的摩尔比为1：1。6.根据权利要求1-5任一项所述卢帕他定的制备工艺，其特征在于，S2中，将氯化镁...

【专利技术属性】
技术研发人员：王康林，汪祥，黄志生，柏春雷，张成栋，
申请(专利权)人：平光制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34