制备取代的吲哚的方法技术

本发明专利技术涉及制备用作治疗剂的取代的吲哚的新方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明 本专利技术涉及制备用作治疗剂的取代的吲哚的新方法。 WO 04/106302公开了用于治疗呼吸系统疾病的一系列取代的吲哚。 目前已经开发了制备某些化合物的新方法，该方法比现有技术公开的方法更加有效。 因此，本专利技术的一个方面提供制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法， 该方法包括对式(II)的化合物进行反酯化过程，和其后任选地形成药学上可接受的盐或溶剂化物， 式(II)中R为形成酯的基团。 该反应能够在碱存在下进行，接着用酸和含酮或酯的溶剂或所述溶剂的混合物或包括所述溶剂的混合物处理。优选在升高的温度下，用碱例如碱金属氢氧化物在合适的溶剂例如有机醇中的溶液处理式(II)的化合物。然后在升高的温度，在含酮或酯的溶剂存在下，用酸处理反应混合物，从而得到式(I)的化合物。令人惊奇地发现，使用含酮和酯的溶剂促进晶体生长。合适的溶剂包括乙酸乙酯、乙酸正丙酯和甲基异丁基酮(MIBK)及其混合物。优选使用MIBK。优选地，在升高的温度例如约68℃，用含水氢氧化钠在正丙醇中的溶液处理式(II)的化合物。优选地，R基团为苯基、苄基或C1-6烷基例如甲基或乙基，优选地，R为C1-6烷基，更优选乙基。 如下制备式(II)的化合物氢化式(III)的化合物，接着用乙酰化试剂例如乙酰氯处理所得的胺， 在式(III)中，R为氢或如式(II)中所定义。优选地，R为如式(II)中所定义的形成酯的基团。可使用标准条件，例如使用铂催化剂在氢气氛下，在升高的压力例如约4巴的压力，进行氢化。该还原反应也可用连二亚硫酸钠来进行。在溶剂例如乙酸乙酯中，在环境温度或升高的温度，优选在约40℃，用乙酰氯处理所得的胺，所述所得的胺任选地例如通过从乙酸乙酯/异己烷中结晶而分离。 可通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应制备式(III)的化合物， XCH2CO2R (V) 在式(V)中，R如式(II)中所定义，X为卤素。优选地，R为乙基，X为溴，这样化合物(V)为溴乙酸乙酯。该反应在碱存在下进行，所述碱例如碳酸钾在水/乙腈中的溶液。 可通过使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应制备式(IV)的化合物， 在式(VII)中，R1为氯或能够转化成氯的基团例如氨基或氢。优选R1为氯。能够使用合适的碱例如甲醇钠的甲醇溶液、在升高的温度，或试剂例如三氯异氰尿酸在溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷中的溶液，进行化合物(VI)和(VII)的反应。 在本专利技术可供选择的实施方式中，能够由式(VIII)的化合物与式(VII)的化合物反应制备式(II)的化合物， 式(VIII)中，R为氢或如式(II)中所定义。能够使用如上所述的三氯异氰尿酸进行该反应。当R为氢时该反应是有利的，这是因为它可用于直接制备式(I)的化合物。 可如下制备式(VIII)的化合物使用与如上所述的化合物(V)的氢化类似的条件，氢化式(IX)的化合物， 式(IX)中R为氢或如式(II)中所定义，接着使所得的胺进行反应。优选地，R如式(II)中所定义，更优选R为乙基。 能够使用与如上所述的用于化合物(IV)的反应类似的条件，由式(VI)的化合物与化合物例如溴乙酸乙酯反应制备化合物(IX)。 在本专利技术的又一实施方式中，能够使用与如上所述使用TCCA的化合物(VI)和(VII)的反应类似的条件，由如上所定义的式(IX)的化合物与如上所定义的式(VII)的化合物反应制备式(III)的化合物。 本申请所公开的所有新中间体形成本专利技术的另一方面。因此，另一方面，本专利技术提供式(VIII)和(IX)的化合物。 以下实施例说明本专利技术。 实施例1 3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚 方法A 将甲醇钠的甲醇溶液(4.1kg，25％w/w，19mol)加到搅拌的2-甲基-4-硝基-1H-吲哚(1.52kg，8.6mol)和双(对氯苯基)二硫化物(2.48kg，8.6mol)在甲醇(6.47kg)中的悬浮液中，接着加入甲醇管线清洗剂(line rinse)(0.67kg)。然后在60-65℃将该混合物加热3.5小时。将水(6.1kg)加到反应混合物中，然后冷却至20℃，并在该温度搅拌7分钟。过滤收集固体，用水(2×4kg)洗涤，接着用乙酸乙酯(2×4kg)洗涤，然后在40℃的真空炉中干燥。得到3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚，为浅黄色固体，2.57kg(产率93％)。 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ 7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(m，3H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，2.48(s，3H). LC-MS(ES+)319(100％，MH+). 方法B 在环境温度，将三氯异氰尿酸(450mg，1.9mmol)加到双(对氯苯基)二硫化物(1.63g，5.7mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，形成橙色悬浮液。在环境温度搅拌30分钟之后，加入2-甲基-4-硝基-1H-吲哚(2.0g，11.3mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的悬浮液，接着加入乙酸乙酯清洗剂(4ml)，使用水浴冷却以控制温和的放热。在环境温度继续搅拌40分钟。加入碳酸氢钠水溶液(5％，20ml)和水(20ml)，在环境温度搅拌所得的悬浮液45分钟。过滤收集固体，用水(2×10ml)洗涤，接着用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤，然后在45℃的真空炉中干燥，得到3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚，2.9g(81％)，为黄色/褐色固体。 乙酸乙酯方法A 将3-(4-氯苯硫基)-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚(3.76kg，11.8mol)和碳酸钾(1.80kg，13.0mol)悬浮在乙腈(32.7kg)中。加入水(0.53kg)和溴乙酸乙酯(2.17kg，13.0mol)的乙腈(5.75kg)溶液，接着加入乙腈管线清洗剂(2.97kg)。将混合物在50℃加热6小时，然后使其冷却至20℃，并保持在该温度过夜。将水(35.4kg)加到反应混合物中，并在15℃继续搅拌30分钟。过滤收集固体产品，用乙腈(2.95kg)洗涤，然后在40℃的真空炉中干燥，得到乙酸乙酯，为浅黄色固体，4.33kg(91％)。 1H NMR(300MHz，D6-DMSO)δ 7.97(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，7.26(m，2H)，6.92(m，2H)，5.40(s，2H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H). LC-MS(ES+)405(100％，MH+)，407(MH+). 乙酸乙酯方法A 在1％Pt/C催化剂糊剂(1.39kg 44％w/w)存在下，在4巴的氢压力下，氢化乙酸乙酯(1.99kg，4.92mol)的乙酸乙酯(24.2kg)溶液。本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，＊＊＊（Ⅰ）该方法包括在碱存在下对式（Ⅱ）的化合物进行反酯化过程，接着用酸和含酮或酯的溶剂处理，和其后任选地形成药学上可接受的盐或溶剂化物，＊＊＊（Ⅱ）式（Ⅱ）中Ｒ为形成酯的基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普基根，埃里克梅里菲尔德，邓肯吉尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]