钾离子竞争性酸阻滞剂的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了钾离子竞争性酸阻滞剂的晶型及其制备方法。具体地，本发明专利技术涉及钾离子竞争性酸阻滞剂即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐(以下简称式I)的晶型及其制备方法，其X射线粉末衍射图具有2θ(±0.2°)特征峰：12.30、13.59、15.34、18.67、20.48、21.69、25.23、26.92，其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。本发明专利技术所提供的式I晶型性状稳定，可重复性好，适合药物开发。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种钾离子竞争性酸阻滞剂即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型及制备方法。
技术介绍
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐是由TakedaPhmarmaceutical公司开发的，用于治疗酸相关性疾病(十二指肠溃疡、食管炎、胃食管反流病、根除幽门螺杆菌、消化性溃疡、胃溃疡)，1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐是钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitiveacidblockers，P-CAB)，通过竞争性抑制氢离子/钾离子-ATP酶中的钾离子而起作用，是一种可逆的钾离子拮抗剂，属于一种新型的质子泵抑制剂，其结构式如下：目前尚无1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型及其制备方法报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供结构为式I的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的新晶型。该晶型可通过其特征性X-射线粉末衍射(XRPD)图谱的方法鉴定。该晶型可通过由特征性X-射线粉末衍射图表征，其含有在12.30、13.59、15.34、18.67、20.48、21.69、25.23、26.92度(2θ±0.2度)的峰，其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射得到。特别优选的，本专利技术的钾离子竞争性酸阻滞剂晶型XRPD特征峰如下表所示：2θ(°)5.2411.5111.7612.3013.5914.0215.3416.2216.9617.4817.9218.6719.2020.4820.8521.6922.5323.1023.5924.5025.2325.6526.2126.9227.8028.9130.4630.6832.8333.9234.9236.21进一步优选的，所述晶型XRPD数据如下所示：表1：式I晶型的X-射线粉末衍射数据：此外，化合物的晶型可通过由约206℃±3℃的熔点(通过DSC测定；以起始温度评估；加热速率为10K/分钟)表征。得到的DSC曲线显示在图2中。为了允许实验误差，上述2θ应考虑必须准确至±0.2度2θ值，也就是说，当评估给定的化合物A的结晶样品是否为本专利技术的晶型时，经实验观察到样品的2θ值，如落在特征值的±0.2度2θ中，应认为与上述的特征值相同。本专利技术另一方面还涉及制备所述式I晶型的方法，包括下列步骤：(a)将1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在溶剂或溶剂混合物中，以形成饱和或几乎饱和的溶液；(b)储存溶液，以便从溶液中沉淀出所述晶型，并由此产生悬浮液；(c)从悬浮液中分离沉淀；(d)干燥沉淀物，去除所述溶剂或溶剂混合物；优选的，所述溶剂选自C1-4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺及两种或多种这些溶剂的混合物。优选的，步骤(a)在室温(约20℃)或在升温至约适用溶剂或溶剂混合物的沸点下发生。任选的，可在步骤(a)和/或步骤(b)中加入一种或多种不良溶剂，以降低式I在溶液中的溶解度。优选的，步骤(b)中溶液的温度可在室温(约20℃)或更低的温度。任选的，步骤(b)可在搅拌或无搅拌下发生。任选的，步骤(b)中可以加入或不加入晶种。优选的，步骤(c)中，可利用已知的方法，例如过滤、抽滤、甩滤、倾析或离心法，分离出沉淀物。优选的，步骤(d)中，可在常压或减压下，在加热或不加热的条件下去除过滤的所述溶剂或溶剂混合物。本专利技术的另一目的还在于提供包含所述晶型的药物组合物。本专利技术所提供的式I化合物晶型性状稳定，可重复性好，适合药物开发。附图说明图1为本专利技术式I化合物晶型的X-射线粉末衍射图。图2是式I化合物晶型的DSC图。具体实施方式为了进一步说明本专利技术，下面将结合具体实施例对本专利技术进行具体阐述，但本专利技术的保护范围并非限定于具体实施例。实施例1：2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在加热至约70℃的20ml水/甲醇的混合物(3:7体积比)，使溶液在3～5小时内冷却至约5℃，搅拌1小时，减压过滤，滤饼50℃干燥8小时，得1.4g晶型，其XRPD图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。实施例2：2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在加热至约70℃的80ml乙酸乙酯/甲醇的混合物(1:7体积比)，使溶液在3～5小时内冷却至约5℃，搅拌1小时，减压过滤，滤饼50℃干燥8小时，得1.2g晶型，经检测，其XRPD图谱基本与图1吻合，DSC图谱如图2所示。实施例3：2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在加热至约65℃的80ml甲醇，使溶液在3～5小时内冷却至约5℃，搅拌1小时，减压过滤，滤饼50℃干燥8小时，得1.0g的晶型，经检测，其XRPD图谱基本与图1吻合，DSC图谱如图2所示。实施例4：2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在加热至约95℃的30ml水，使溶液在3～5小时内冷却至约5℃，搅拌1小时，减压过滤，滤饼50℃干燥8小时，得1.5g晶型，经检测，其XRPD图谱基本与图1吻合，DSC图谱如图2所示。实验例1：样品稳定性试验前后的晶型比较研究根据实施例1的方法顺序制备样品，在长期稳定性(温度30℃，湿度65％)条件下放置六个月后分别作X-射线粉末衍射，分析X-射线粉末衍射图并与起始数据进行比较。数据比较分别见表2：表2：样品长期稳定性的X-射线粉末衍射数据对比表<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑[5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基]‑N‑甲基甲胺富马酸盐的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有2θ(±0.2°)特征峰：12.30、13.59、15.34、18.67、20.48、21.69、25.23、26.92，其中所述X‑射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。

【技术特征摘要】
1.一种1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲
基甲胺富马酸盐的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有2θ
(±0.2°)特征峰：12.30、13.59、15.34、18.67、20.48、21.69、25.23、
26.92，其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。
2.如权利要求1所述的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-
吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型，其特征在于，其X-射线粉末
衍射图包括在如下2θ±0.2度处的峰，其中该X-射线粉末衍射图使用
CuKα1辐射得到：
2θ(°)
5.24
11.51
11.76
12.30
13.59
14.02
15.34
16.22
16.96
17.48
17.92
18.67
19.20
20.48
20.85
21.69
22.53
23.10
23.59
24.50
25.23
25.65
26.21
26.92
27.80
28.91
30.46
30.68
32.83
33.92
34.92
36.21
。
3.如权利要求1所述的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-
吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型具有
如下d-值：
4.如权利要求1所述的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-
吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型熔点
为206℃±3℃。
5.制备如权利要求1-4中任一项所述的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶

【专利技术属性】
技术研发人员：唐红伟，孙长安，王瑞军，袁恒立，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32