公开了用于制备２，３－二取代的吲哚化合物如通式Ⅰ化合物的方法，包括如下步骤：ａ）将溴吲哚化合物（ｉ）与二烷氧基Ｃ↓［１－５］硼烷在配体、钯催化剂和碱存在下以制备通式（ｉｉ）化合物；或者替代性地将化合物（ｉ）与三烷基镁锂试剂反应，然后用硼酸酯处理；ｂ）将步骤ａ的产物与Ｒ２－Ｈａｌ反应，其中Ｒ２－Ｈａｌ如说明书中定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-二取代的吲哚的制备方法
本专利技术涉及一种用于制备用作药物并且尤其是用作治疗C型肝炎病毒 (HCV)感染的药物的， 3-二取代的吲哚的方法。取代的吲。呆可以用作药物。用作药物的取代的吲哚的实例包括消炎药 吲哚美辛和tropesin,抗组胺药mebhydroline以及血管扩张药长春西汀。用 作药物的吲哚化合物的其他实例为例如在US专利申请10/198，3 84 (00年 7月7日提交)以及美国临时申请60/546,n(004年月0日提交)中公开的吲哚化合物。在二取代的,咮合成中的关键方面之一是在吲哚， 3位置的取代基的 偶联，已经使用许多一般的方法来进行偶联。 一种例举的方法利用二吡啶 基锌中间体以及钯催化剂，如在004年3月8日提交的美国临时申it 60/551,107中所示。该方法这里称为方法A。方法A另外一种方法使用-溴-或者氯-笨胺与内炔烃(internal alkynes)的Pd-催 化的吲哚化并且记载在004年3月16日提交的美国临时申请60/553,596 中。该方法这里称为方法B。背景信息 <formula>formula see original document page 15</formula>方法B尽管方法A和B可以用于制备， 3-二取代的吲哚，二种方法都有一些 限制。当产物包含如下所示的芳基溴部分的情形下，方法A能够潜在地导 致源自期望的产物与亲核试剂即锌试剂的竟争性副反应的聚合产物的形成。<formula>formula see original document page 15</formula>类似地，当内炔烃的取代基包含乙烯基溴、乙烯基碘、芳基溴以及芳基碘，能够与-卣素-苯胺竟争氧化插入钯催化剂中的时候，方法B效果非常差。<formula>formula see original document page 15</formula>通过钯-催化的硼酰化用于制备芳基硼酸酯1-3的合成路线由Miyaura 和Murata开发，利用双(频哪醇合)二硼1-1与芳基囟反应或者二烷氧基氬硼烷 1-与芳基卤或者三氟曱磺酸酯反应。但是，最佳的反应条件取决于底 物的结构，通常变化很大。<formula>formula see original document page 15</formula>因此，本领域需求设计用于制备, 3-二取代的吲哚的新方法。 专利技术简述本专利技术提供了 一种用于制备通式(I)的， 3-二取代的吲哚的方法:<formula>formula see original document page 16</formula>所述的方法包括下述步骤a)将溴吲哚化合物(i):<formula>formula see original document page 16</formula>与二烷氧基Cw硼烷在配体、钯催化剂和碱存在下制备通式(ii)化合物:<formula>formula see original document page 16</formula>或者替代性地，将化合物(i)与三烷基镁锂(trialkyl magnesiate)试剂反应 然后用硼酸酯处理以制备上述通式(ii)化合物； b)将步骤a的产物与下述化合物反应<formula>formula see original document page 16</formula>以提供期望的通式I产物 其中R1、 E 和R3、 X和Hal如本申请中定义。 本专利技术还涉及制备通式III化合物的方法<formula>formula see original document page 17</formula>其中R'-R^如本申请中定义。本专利技术还提供了具有作为药物例如HCV抑制剂的活性的化合物以及 用作合成HCV抑制剂的中间体，以及用于制备所述化合物中间体的化合物。专利技术详述 定义以及术语这里没有具体地定义的术语应该具有本领域的普通技术人员根据公开 以及上下文给出的含义。如用于说明书中，但是，除非有相反的说明，下 述术语具有指出的含义并且应该遵守下述惯例。在如下定义的基团、游离基团或者部分中，在基团的前面常常指定碳 原子数目，例如，(C"8)烷基指具有1 ~ 8个碳原子的烷基或者基团以及(Cw) 环烷基指在环中具有3-7个碳原子的环烷基。通常，对于包括两个或者多 个亚基团的基团，最后命名的基团是基团的连接点，例如，"环烷基烷基" 指式环烷基-烷基-的单价基团，并且苯基烷基指式苯基-烷基-的单价基团。 除非另有说明，推定满足术语控制以及常规稳定原子价键的常规定义并且 在所有的结构式以及基团中遵循。这里使用的术语"烷基"，单独使用或者与其他的取代基一起使用，指 脂肪族、直链或者支链烷基，取代基包含指定数目的碳原子。这里使用的术语"烷氧基"，单独使用或者与其他的取代基一起使用， 指如上定义的烷基作为取代基通过氧原子连接烷基-O-。通常，包含化学结构或者化合物的所有的互变体形式以及异构体形式 及其混合物，包括单一几何异构体或者光学异构体或者外消旋体或者异构 体的非—外消旋混合物，除非在化合物名称或者结构中标示了具体的立体化学或者异构体形式。这里使用的术语"可药用盐"包括衍生自可药用碱的那些。合适碱的实 例包括胆碱、乙醇胺以及乙二胺。Na+、 K+和0&++盐也包含在本专利技术的范围之内(还参见Pharmaceutical Salts, Birge， S.M. et aL, J. Pharm. Sci., (1977)， 66，1-19，这里引入作为参考)。这里使用的术语"可药用酯"，单独使用或者与另一个取代基一起使用，指式I化合物的酯，其中分子的任何羧基官能团，但是优选地羧基末端，被烷氧基羰基官能团替换 o其中酯的Re部分选自烷基(例如甲基、乙基、n-丙基、t-丁基、w-丁基)； 烷氧基烷基(例如曱氧基甲基)；烷氧基酰基(例如乙酰氧基曱基)；芳烷基(例 如苄基)；芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)；芳基(例如苯基)，任选被卤素、CM 烷基或者C卜4烷氧基取代。其他合适的前药酯可见于Design of Prodrugs, Bundgaard, H.Ed. Elsevier (1985),这里引入作为参考。当注射到哺乳动物体 内的时候，所述的可药用酯通常在体内水解，并转化为式I化合物的酸形式。关于上述酯，除非另有说明，存在的任何烷基部分有利地包含1~16 个碳原子，尤其是1 6个碳原子。在酯中存在的任何芳基部分有利地包含 苯基。特别地，酯可为Cw6烷基酯、未被取代的千基酯或者被至少一个囟素、d—6烷基、C,—6烷氧基、硝基或者三氟曱基取代的千基酯。下述化学物质可以用这些缩写表示表I<table>table see original document page 18</column></row><table>一般合成方法在下述合成方案中，除非另有说明，在化本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备通式（Ⅰ）的２，３－二取代的吲哚或者其可药用盐的方法： ＊＊＊ Ⅰ 所述的方法包括下述步骤 ａ）将溴吲哚化合物（ｉ）： ＊＊＊ （ｉ） 与二烷氧基Ｃ↓［１－５］硼烷在配体、钯催化剂和碱存在下反应以制备通式ｉｉ化合物； ＊＊＊ （ｉｉ） 或者，替代性地将化合物（ｉ）与三烷基镁锂试剂反应，然后用硼酸酯处理以制备上述通式ｉｉ化合物； ｂ）将步骤ａ的产物与： Ｒ↑［２］－Ｈａｌ 反应以提供通式Ⅰ化合物； 其中： Ｒ↑［１］为Ｈ或者（Ｃ↓［１－６］）烷基； Ｒ↑［２］为Ｈｅｔ；或者５或６元芳基以及任选被Ｒ↑［２１］取代的Ｈｅｔ或者芳基； 其中Ｒ↑［２１］为１、２或者３个选自－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ↑［Ｎ２］）Ｒ↑［Ｎ１］、卤素、（Ｃ↓［１－６］）烷基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基、（Ｃ↓［１－６］）烷硫基、Ｈｅｔ和－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↑［Ｎ２］）Ｒ↑［Ｎ１］的取代基； 其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自任选被１、２或者３个卤原子取代； Ｒ↑［３］为（Ｃ↓［５－６］）环烷基，任选被１～４个卤原子取代； Ｘ为：Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基；＊＊＊ Ｈａｌ为Ｂｒ或者Ｉ Ｌ为Ｈ或者通式ｉｉｉ的基团： ＊＊＊ ｉｉｉ 其中 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［７］各自独立地选自Ｈ、（Ｃ↓［１－６］）烷基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基、（Ｃ↓［１－６］）烷硫基、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－６］）烷基、－Ｎ（（Ｃ↓［１－６］）烷基）↓［２］和卤素； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中之一选自ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↑［Ｎ２］）Ｒ↑［Ｎ１］、Ｈｅｔ↑［１］和（Ｃ↓［２－６］）链烯基，其中Ｈｅｔ↑［１］、（Ｃ↓［２－６］）链烯基和Ｒ↑［Ｎ１］或者在Ｒ↑［Ｎ２］和Ｒ↑［Ｎ１］之间形成的任何杂环任选被Ｒ↑［５０］取代； 其中Ｒ↑［５０］为１、２或者３个选自（Ｃ↓［１－６］）烷基、－ＣＯＯＨ、－Ｎ（Ｒ↑［Ｎ２］）Ｒ↑［Ｎ１］、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↑［Ｎ２］）Ｒ↑［Ｎ１］和卤素的取代基； 并且Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中的另一个选自Ｈ、（Ｃ↓［１－６］）烷基、（Ｃ↓［１－６］）烷氧基、（Ｃ↓［１－６］）烷硫基和Ｎ（Ｒ↑［Ｎ２］）Ｒ↑［Ｎ１］； Ｒ↑［８］为（Ｃ↓［１－６］）烷基、（Ｃ↓［３－７］）环烷基或者...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿马德霍达博卡斯，卢智辉，克里斯H塞纳纳亚克，韦汉勋，张永达，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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