抑制JAK途径的组合物和方法技术

化合物I和II以及盐和含有它们的药物组合物可用于治疗眼睛的疾病和/或病症。

【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉引用本申请要求2009年7月28日提交的美国临时申请序列号61/229,191的权益和优先权，该申请的内容出于所有目的通过引用全文纳入本文。领域本专利技术涉及化合物、其前药、盐和含有它们的药物组合物以及利用这些化合物、其前药和组合物治疗眼睛疾病和/或病症的方法。背景JAK激酶(JAnus激酶)是胞质蛋白质酪氨酸激酶的一个家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。各JAK激酶对某些细胞因子的受体具有选择性，但多种JAK激酶可能受特定细胞因子或信号传导途径的影响。研究显示，JAK3与各种细胞因子受体的共有γ(γc)链相关。JAK3尤其选择性结合IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受体并且是这些细胞因子信号传导途径的一部分。JAK1与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。某些细胞因子与它们的受体结合之后(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)，受体发生寡聚化，导致相关JAK激酶的胞质尾相互靠近从而有助于JAK激酶上的酪氨酸残基发生反式磷酸化。这种反式磷酸化导致JAK激酶被激活。磷酸化的JAK激酶结合各种STAT(信号转导及转录激活因子)蛋白。STAT蛋白是一种由酪氨酸残基磷酸化激活的DNA结合蛋白，其功能为信号传导分子和转录因子，并最终结合存在于细胞因子效应基因启动子内的特定DNA序列。JAK/STAT信号传导参与介导许多异常免疫应答，如过敏反应，哮喘，自身免疫性疾病如移植物(同种异体移植物(allograft))排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，眼科病症和疾病，以及实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。干眼综合征(干燥性角膜炎)代表了特别广泛的临床问题。干眼疾病通常由蒸发机能障碍或泪液缺乏所致。蒸发机能障碍可在正常泪腺功能存在下发生，但可由睑板腺功能障碍(meibomianglanddysfunction)、正常的眼睑功能丧失或眼睛表面原因(例如，使用隐形眼镜或眼睛过敏)所致。泪水缺乏通常由舍格伦综合征或非舍格伦疾病所致。虽然干眼的诱因各有不同，但最终的病理学机理是眼前泪膜(pre-oculartearfilm)破坏伴有暴露的角膜表面脱水，后者导致角膜的不适和刺激。临床检查后，干眼的迹象可包括球结膜血管扩张(bulbarconjunctivalvasculardilation)、结膜松弛、泪半月板减少(decreasedtearmeniscus)、角膜表面不规则和泪膜中碎片增加。用孟加拉玫瑰红(bengalrose)或荧光素染色剂常观察到弥散性角膜染色，在更严重的病例中可见到细丝或粘斑。现已采用了各种临床检验来诊断干眼。这些检验包括观察泪半月板的深度、泪崩解时间减少和席氏检验(Schirmertest)。干眼的共有原因是舍格伦综合征，其是免疫细胞攻击和损伤产生泪液和唾液的腺体的自身免疫疾病。该疾病的标志症状是口干和眼干。在美国，舍格伦综合征影响1-4百万人，其中妇女产生该疾病的可能性高9倍。舍格伦综合征可作为原发性疾病或与其它自身免疫疾病，例如全身性红斑狼疮(“狼疮”)或类风湿性关节炎相关而作为继发性疾病产生。常见到干眼与其它常见疾病，例如红斑痤疮相关。干眼还是许多药物，例如异维甲酸、利尿剂、三环类抗抑郁药、镇静剂、抗高血压药物、口服避孕药、抗组胺、鼻部解充血剂和许多其它药物的共有副作用。虽然干眼情况很普遍，但主要治疗仍是利用人工泪液(例如，羧甲基纤维素、羟甲基纤维素或羟丙基纤维素)以润湿角膜和提供临时的症状缓解。另一常见治疗是定时阻塞(punctualocclusion)，通过封闭通常用于排出泪水的管道来部分中断泪水自眼睛流出。通过，例如利用合适的抗生素治疗红斑痤疮，对潜在疾病的治疗也能改善干眼的症状。然而，提供缓解各种干眼疾病，例如(但不限于)免疫介导的干燥性角膜炎的治疗方法是理想的。概述对于可通过包括调节JAK途径的治疗获益的许多病症，目前认为能调节JAK途径的化合物和利用这些化合物的方法应能为广大患者提供充分的治疗益处。本专利技术公开了化合物、前药、相应的盐形式和利用这些化合物、前药和盐形式来治疗眼睛疾病和/或病症的方法。一个实施方式提供化合物I及其溶剂化物、前药和药学上可接受的盐：一个实施方式提供化合物I的特定前药及其药学上可接受的盐形式，为化合物II：一方面，利用有效量的化合物I和/或II及其盐形式和包含一种或多种所述化合物的药物组合物治疗眼睛疾病。一个实施方式提供治疗眼睛疾病和/或病症的方法，包括给予对象治疗所述眼睛疾病和/或病症有效量的化合物I和/或化合物II。利用本文公开的化合物治疗的眼睛疾病和病症包括但不限于：干眼综合征、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(例如，衰老相关的黄斑变性)、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、青光眼和红斑痤疮。在具体的例子中，所述疾病是干眼疾病，例如角膜炎或干燥性角膜结膜炎，例如泪水产生不足或泪水组成异常所致疾病，如泪腺疾病。在特定的非限制性实施例中，所述疾病是自身免疫疾病或免疫介导疾病，如舍格伦综合征。在其它实施例中，所述疾病是干燥性特发性角膜炎或红斑痤疮。在治疗眼睛疾病的所述方法的一方面，与未治疗的泪水产生体积相比，给予一种或多种本文公开的2,4-嘧啶二胺化合物能有效增加泪水产生体积，从而缓解干眼综合征的症状。在一方面，泪水产生体积在5天内增加，例如不到4天，在一些实施例中，不到2天。在一个实施方式中，在用本文公开的2,4-嘧啶二胺化合物开始治疗的两天内，泪水产生体积相比于初始泪水产生增加至少约25％。在其它实施方式中，在不到两天，泪水产生相比于初始泪水产生增加至少约30％，例如至少约50％。在一些情况中，给予本专利技术化合物后，泪水产生的增加导致泪水产生体积与正常泪水产生相当。在另一方面，将式I和/或II所示化合物或其药学上可接受的盐形式与抗炎药、抗组胺、抗生素、抗病毒和青光眼药物组合或附加给予。在特定的例子中，抗炎剂可以是全身性(例如，口服或胃肠外)或局部(眼滴剂)给予的非甾体抗炎剂(NSAID)或皮质类固醇(例如，泼尼松龙)或免疫抑制剂(例如，环孢菌素A)。还可利用单克隆抗体(例如，细胞因子阻断剂)或抑制miR基因产物的试剂。在其它实施例中，治疗与非药物治疗联用，例如泪小点(punctal)阻塞或给对象佩戴在角膜上产生液体填充层的巩膜或半巩膜隐形眼镜。还有其它组合治疗可包括相伴或附加治疗干眼相关的潜在疾病，例如用抗红斑痤疮药物或方案，如四环素类抗生素(例如，米诺环素或多西环素)或激光外科手术治疗红斑痤疮以减轻面部红斑或肥大性酒糟鼻。用于局部治疗眼睛疾病时，公开的式I和/或II所示化合物通常至少每日给予一次，例如每日两次。在另一实施方式中，本专利技术提供包含母体或盐形式的化合物I和/或II和至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂或稳定剂或它们的混合物的药物制剂。在另一实施例中，药物制剂是还包含非甾体或甾体抗炎剂或干眼的其它疗剂的组合制剂，包括用于治疗促进干燥性角膜炎的潜在病症(例如,舍格伦疾病或红斑痤疮)的组合制剂。在另外的其它实施例中，将化合物I和/或I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗眼睛的疾病和/或病症的方法，包括给予对象有效量的式I和/或II所示化合物或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
2009.07.28 US 61/229,1911.一种治疗眼睛的疾病和/或病症的方法，包括给予对象有效量的式I和/或II所示化合物或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼睛的疾病和/或病症选自：干眼综合征、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、青光眼、红斑痤疮和它们的组合。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼睛的疾病和/或病症是干眼综合征。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼睛的疾病和/或病症是葡萄膜炎。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼睛的疾病和/或病症是过敏性结膜炎。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·泰勒，李慧，R·辛格，
申请(专利权)人：里格尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US