一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，在一定的碱浓度下，实现从18β型甘草酸到18α型甘草酸构型的转化，对于终点依据在一定的色谱条件下，18α型甘草酸和18β型甘草酸的保留时间不同的原理用高效液相色谱来判断，得到的18α型甘草酸加入浓氨水、精制后可得符合要求的二铵盐。相比于现有的工艺，本发明专利技术将反应温度降低10℃左右，耗时也相应减少，在进行工业化生产可大量减少能耗损失，同时，可以延长设备的使用寿命，从而达到降低成本的效果，此外现有工艺过高的温度会使产物颜色加深，为后续处理增加难度，本发明专利技术制备的18α型甘草酸二铵盐产品色度好、得率和含量高，适合于工业化大生产，且产品色泽优良、晶体均一，质量好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物的制备领域，尤其涉及一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法。
技术介绍
甘草酸是天然药物甘草主要成份，结构如下图所示(18β型甘草酸)，为齐墩果烷型的三萜皂苷化合物，其中18位碳原子为手性碳，化合物分为18α型和18β型两种构型，其中，18β型甘草酸是甘草的主要成份，而18α型甘草酸只含有极少量部分。大量临床实验表明，甘草酸类药物具有广泛分药理活性，具有激活或抑制酶活性，调节物质代谢，调节胆碱能神经的兴奋性作用，在抗病毒、调节免疫、保护膜结构、抗溃疡和解痉方面有明显的作用，同时，具有肾上腺皮质激素样作用而无其它副作用，抗炎抗变态反应明显。随着对研究的深入，人们发现18α型甘草酸及其盐在抗炎等方面的作用更优于18β型甘草酸及其盐，同时副作用更低。18α型和18β型甘草酸为差向异构体化合物，由于18α型甘草酸在植物中含量极少，因此直接从植物中获取并不现实，需要利用18β型甘草酸进行构型转化获得，18β型甘草酸构型相对而言非常稳定，需要在较为苛刻的条件下才可以转化为18α型甘草酸，一般是在强酸或强碱以及高温(90℃以上)条件下发生转化，反应时间通常为30h以上，反应终点的判断依据生成物的最大吸收波长，这样的话对设备要求较高，而且，反应终点的判断方法并不能很好地说明构型转化的程度。如何能够降低反应温度，缩短反应时间以降低反应的能耗以制备出纯度高收益高的
技术实现思路
专利技术目的：为了克服现有技术中存在的缺陷，本专利技术提出了一种反应温度低，反应时间短、工艺简单、易操作、适用于工业化生产、产品颜色形状好、纯度高、降低能耗和设备损耗、减少成本的的18α型甘草酸二铵盐的制备方法。技术方案：为了解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案为：一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，包括以下步骤：(1)取甘草酸单铵盐、水以及氢氧化钠作为原料，水为甘草酸单铵盐质量的5-8倍，氢氧化钠为甘草酸单铵盐质量的2.5-4.5倍，向甘草酸单铵盐中加入所需量的水，先加入总量的30％-70％的氢氧化钠，溶解充分后，再加入余量的氢氧化钠，在75-85℃的条件下边加热边搅拌反应6-8h；(2)停止加热后，加入5-8mol·L-1的盐酸溶液调节pH为2.5-3.5，并用0.5-1倍量的有机溶液萃取得到有机层；(3)取少量有机层处理后进行液相色谱检测，判断构型转化是否完全；(4)构型转化较为完全，即可进行分离：将有机层加入浓氨水，充分混合后静置分层，下层pH为7-8，分出下层，加入乙醇-冰醋酸溶液，所述乙醇-冰醋酸溶液中乙醇和冰醋酸的溶解量为2:1-2:2,且冰醋酸的体积为水层体积的0.6-1倍，60-70℃加热5-10min后，停止加热，在室温条件下搅拌2-4h，抽滤，60-70℃干燥2-4h，粉碎，得白色粉末，即得18α型甘草酸二铵盐。更为优选的，所述步骤(1)中水为甘草酸单铵盐质量的5-6.5倍。更为优选的，所述步骤(1)中氢氧化钠为甘草酸单铵盐质量的2.5-4.5倍。更为优选的，所述步骤(2)中有机溶剂为正丁醇、乙酸乙酯或饱和正丁醇溶液。有益效果：本专利技术提供的一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，在一定的碱浓度下，实现从18β型甘草酸到18α型甘草酸构型的转化，对于终点依据在一定的色谱条件下，18α型甘草酸和18β型甘草酸的保留时间不同的原理用高效液相色谱来判断，得到的18α型甘草酸加入浓氨水、精制后可得符合要求的二铵盐。相比于现有的工艺，具有以下优点：(1)本专利技术将反应温度降低10℃左右，耗时也相应减少，在进行工业化生产可大量减少能耗损失，同时，可以延长设备的使用寿命，从而达到降低成本的效果，此外现有工艺过高的温度会使产物颜色加深，为后续处理增加难度。(2)在调酸的过程中，本专利技术给出了比较精确的2.5-3.5的pH范围，在此pH下收率能达到最好。(3)得到的18α型甘草酸加入浓氨水、精制后可得符合要求的二铵盐，这一步与现有的专利文献对比，加入浓氨水对温度没有要求，室温即可，同时精制时直接析晶，对比加入活性炭再次处理的方法，减少精制步骤，降低了处理难度，而且一样可以取得符合要求的产品。(4)本专利技术制备的18α型甘草酸二铵盐产品色度好、得率和含量高，适合于工业化大生产，且产品色泽优良、晶体均一，质量好。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的详细说明：实施例1：一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，包括以下步骤：(1)取甘草酸单铵盐1kg、水5L以及氢氧化钠2.5kg作为原料，向甘草酸单铵盐中加入所需量的水，先加入750g的氢氧化钠，溶解充分后，再加入余量的氢氧化钠，在80℃的条件下边加热边搅拌反应7.5h；(2)停止加热后，加入5mol·L-1的盐酸溶液调节pH为3，并用0.5倍量的正丁醇萃取得到有机层；(3)取少量有机层处理后进行液相色谱检测，判断构型转化是否完全，检测结果构型转化较为彻底，18α-甘草酸含量为92.5％；(4)构型转化较为完全，即可进行分离：将有机层加入浓氨水，充分混合后静置分层，下层pH为7-8，分出下层，约250mL,加入乙醇-冰醋酸溶液730mL(乙醇︰冰醋酸＝2︰1，冰醋酸的体积为240mL)，60℃加热7min后，停止加热，在室温条件下搅拌2h，抽滤，60℃干燥3h，粉碎，得白色粉末305g，即得18α型甘草酸二铵盐，利用紫外-可见分光光度计检测紫外含量为98.5％，紫外最大吸收波长为252nm。实施例2：一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，包括以下步骤：(1)取甘草酸单铵盐1kg、水6L以及氢氧化钠3kg作为原料，向甘草酸单铵盐中加入所需量的水，先加入1000g的氢氧化钠，溶解充分后，再加入余量的氢氧化钠，在85℃的条件下边加热边搅拌反应6h；(2)停止加热后，加入6mol·L-1的盐酸溶液调节pH为3，并用0.5倍量的正丁醇水溶液萃取得到有机层；(3)取少量有机层处理后进行液相色谱检测，判断构型转化是否完全，检测结果构型转化较为彻底，18α-甘草酸含量为93.5％；(4)构型转化较为完全，即可进行分离：将有机层加入浓氨水，充分混合后静置分层，下层pH为7-8，分出下层，约300mL,加入乙醇-冰醋酸溶液850mL(乙醇︰冰醋酸＝2︰1，冰醋酸的体积为285mL)，65℃加热10min后，停止加热，在室温条件下搅拌3h，抽滤，60℃干燥4h，粉碎，得白色粉末325g，即得18α型甘草酸二铵盐，利用紫外-可见分光光度计检测紫外含量为98.0％，紫外最大吸收波长为252nm。实施例3：一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，包括以下步骤：(1)取甘草酸单铵盐1kg、水6.5L以及氢氧化钠3.5kg作为原料，向甘草酸单铵盐中加入所需量的水，先加入1500g的氢氧化钠，溶解充分后，再加入余量的氢氧化钠，在80℃的条件下边加热边搅拌反应6h；(2)停止加热后，加入6mol·L-1的盐酸溶液调节pH为3，并用0.5倍量的乙酸乙酯萃取得到有机层；(3)取少量有机层处理后进行液相色谱检测，判断构型转化是否完全，检测结果构型转化较为彻底，18α-甘草酸含量为93.0％；(4)构型转化较为完全，即可进行分离：将有机层加入浓氨水，充分混合后静置分层，下层pH为7-8，分出下层，约320mL,加入乙醇-冰醋酸溶液560m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)取甘草酸单铵盐、水以及氢氧化钠作为原料，水为甘草酸单铵盐质量的5‑8倍，氢氧化钠为甘草酸单铵盐质量的2.5‑4.5倍，向甘草酸单铵盐中加入所需量的水，先加入总量的30％‑70％的氢氧化钠，溶解充分后，再加入余量的氢氧化钠，在75‑85℃的条件下边加热边搅拌反应6‑8h；(2)停止加热后，加入5‑8mol·L‑1的盐酸溶液调节pH为2.5‑3.5，并用0.5‑1倍量的有机溶液萃取得到有机层；(3)取少量有机层处理后进行液相色谱检测，判断构型转化是否完全；(4)构型转化较为完全，即可进行分离：将有机层加入浓氨水，充分混合后静置分层，下层pH为7‑8，分出下层，加入乙醇‑冰醋酸溶液，所述乙醇‑冰醋酸溶液中乙醇和冰醋酸的溶解量为2:1‑2:2,且冰醋酸的体积为水层体积的0.6‑1倍，60‑70℃加热5‑10min后，停止加热，在室温条件下搅拌2‑4h，抽滤，60‑70℃干燥2‑4h，粉碎，得白色粉末，即得18α型甘草酸二铵盐。

【技术特征摘要】
1.一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)取甘草酸单铵盐、水以及氢氧化钠作为原料，水为甘草酸单铵盐质量的5-8倍，氢氧化钠为甘草酸单铵盐质量的2.5-4.5倍，向甘草酸单铵盐中加入所需量的水，先加入总量的30％-70％的氢氧化钠，溶解充分后，再加入余量的氢氧化钠，在75-85℃的条件下边加热边搅拌反应6-8h；(2)停止加热后，加入5-8mol·L-1的盐酸溶液调节pH为2.5-3.5，并用0.5-1倍量的有机溶液萃取得到有机层；(3)取少量有机层处理后进行液相色谱检测，判断构型转化是否完全；(4)构型转化较为完全，即可进行分离：将有机层加入浓氨水，充分混合后静置分层，下层pH为7-8，分出下层，加入乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：季浩，胡亚京，于燕燕，阚建伟，孔繁博，窦长清，
申请(专利权)人：江苏天晟药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32