一种稠合嘧啶类衍生物马来酸盐、晶体、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种稠合嘧啶类衍生物马来酸盐、晶体、制备方法及应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的化合物A马来酸盐，如式I所示的化合物A马来酸盐中化合物A与马来酸的摩尔比为1:1；其结构如下所示。本发明专利技术还提供了化合物A马来酸盐的晶体，其X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在5.239±0.1、15.974±0.1、17.614±0.1、21.938±0.1、23.935±0.1、25.540±0.1和27.112±0.1处有特征衍射峰，其中，X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。本发明专利技术的化合物A马来酸盐稳定性高、水溶性好、尤其适用于制备各种剂型的含化合物A的药物制剂，市场前景良好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种稠合嘧啶类衍生物马来酸盐、晶体、制备方法及应用；具体涉及一种2-吗啉-4-基-4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-甲基-7-(4-(2-羟基乙酮)-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶马来酸盐、晶体、制备方法及应用。
技术介绍
PI3K抑制剂可抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转肿瘤细胞耐药性。PI3K抑制剂2-吗啉-4-基-4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-甲基-7-(4-(2-羟基乙酮)-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶(下文中指“化合物A”)描述在PCT专利申请WO2013152717中并具有如式A的化学结构：为了寻找更适合开发的化合物A的形态，有必要研制理化性质优良，利于药物开发的化合物A盐型及其晶型。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中化合物A没有理化性质优良、适合于药物开发的晶型，而提供了一种稠合嘧啶类衍生物马来酸盐、晶体、制备方法及应用。本专利技术的化合物A马来酸盐稳定性高、水溶性好、尤其适用于制备各种剂型的含化合物A的药物制剂，市场前景良好。本专利技术提供了一种如式I所示的化合物A马来酸盐，所述的如式I所示的化合物A马来酸盐中所述的化合物A与马来酸的摩尔比为1:1；其结构如下所示：其中，化合物A的结构式如下所示：本专利技术还提供了所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体，所述的化合物A马来酸盐的晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在5.239±0.1、15.974±0.1、17.614±0.1、21.938±0.1、23.935±0.1、25.540±0.1和27.112±0.1处有特征衍射峰，其中，所述的X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。本专利技术还提供了所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体，所述的化合物A马来酸盐的晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在5.239±0.1，8.746±0.1，10.535±0.1，12.311±0.1，12.955±0.1，13.512±0.1，15.974±0.1，16.354±0.1，16.995±0.1，17.614±0.1，18.852±0.1，19.350±0.1，21.938±0.1，23.935±0.1，25.540±0.1，26.035±0.1，27.112±0.1，29.906±0.1和33.896±0.1处有特征衍射峰，其中，所述的X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。本专利技术还提供了所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法，其包括如下步骤：将化合物A的溶液与马来酸溶液混合，冷却，析晶，得到化合物A马来酸盐的晶体即可。本专利技术所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法中，所述的马来酸与所述的化合物A的摩尔比值优选1～1.2。本专利技术所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法中，所述的化合物A的溶液与所述的马来酸溶液混合的温度，一般为30℃～70℃，优选40℃～60℃，更优选45℃～55℃。本专利技术所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法中，所述的冷却的方式可以采用自然冷却或者快速冷却。所述的快速冷却，一般是指利用冰水浴或冰盐浴等方式将体系快速降温。所述的冷却的温度以使得化合物A马来酸盐晶体析出为准，一般冷却至室温(即10℃～30℃)即可。所述的冷却的速度优选1℃/h～20℃/h，更优选为5℃/h～10℃/h，其中，冷却速度快可加快析晶时间，但形成的晶体粒径小，慢速冷却有利于晶体长大，形成完美的晶格。本专利技术中，所述的化合物A的溶液可通过下述步骤得到：将化合物A与溶剂混合，形成化合物A的溶液。本专利技术中，所述的将化合物A与溶剂混合，优选在加热条件下进行。所述的加热的温度一般高于环境温度，通常以使化合物A完全溶解于溶剂为准，一般为30℃～70℃，优选40℃～60℃，更优选45℃～55℃。本专利技术所述的化合物A的溶液中，溶剂可以为极性、低毒、挥发性适中的溶剂，其能够较好地与无水乙醇相混溶且是溶解化合物A的良溶剂，优选为甲醇、二氯甲烷、乙醇和三氯甲烷中的一种或多种；进一步优选甲醇与二氯甲烷的混合溶剂或乙醇。当采用甲醇与二氯甲烷的混合溶剂时，所述的甲醇与所述的二氯甲烷的体积比优选1:1～1:3。当采用乙醇时，优选采用无水乙醇，所述的无水乙醇可以为常规市售无水乙醇试剂，优选含水量低于0.5％的无水乙醇，所述的含水量是指水的质量占无水乙醇总质量的百分比。所述的化合物A的溶液中，溶剂的量以能溶解化合物A为准，一般所述的化合物A的溶液的质量体积浓度为30mg/mL～300mg/mL，优选35mg/mL～60mg/mL，所述的质量体积浓度是指化合物A的质量与化合物A的溶液的体积的比例。本专利技术中，所述的化合物A可以按现有方法制备，例如专利WO2013152717报道的方法制备。本专利技术中，所述的马来酸溶液可通过下述步骤得到：将马来酸与无水乙醇溶液混合，形成马来酸的溶液。所述的马来酸溶液的质量体积浓度优选90mg/mL～130mg/mL，进一步优选110mg/mL～120mg/mL，所述的质量体积浓度是指马来酸的质量与马来酸溶液的体积的比例。所述的无水乙醇可以为本领域中常规市售无水乙醇试剂，优选含水量低于0.5％的无水乙醇，所述的含水量是指水的质量占无水乙醇总质量的百分比。本专利技术还提供了所述的如式I所示的化合物A马来酸盐在制备抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡或逆转肿瘤细胞耐药性的药物中的应用。所述的如式I所示的化合物A马来酸盐优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包括所述的如式I所示的化合物A马来酸盐及一种或多种药学上可用的辅料。所述的如式I所示的化合物A马来酸盐优选所述的化合物A马来酸盐的晶体。所述的药物组合物可以为各种药物制剂剂型。所述的药学上可接受的辅料是指药学领域常规的药用辅料，是为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除本专利技术的所述的如式I所示的化合物A马来酸盐(优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体)以外的一切常规药用物料，如稀释剂(如羧甲淀粉钠等)、粘合剂(如聚维酮等)、崩解剂(如微晶纤维素等)、润滑剂(如硬脂酸镁、微粉硅胶等)、以及其它辅助剂。根据需要，可选择上述辅料，按本领域常规方法，将本专利技术所述的如式I所示的化合物A马来酸盐(优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体)制成所述的药物制剂；所述的药物制剂为本领域各种常规剂型，尤其是临床常用口服制剂，如片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、干混悬剂或滴丸剂等。本专利技术中，所述的如式I所示的化合物A马来酸盐(优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体)优选以纯的形式，用作为药物活性物质，也就是说基本上不含本专利技术所述的如式I所示的化合物A马来酸盐(优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体)以外的化合物A其它盐及其晶体。除非另有说明，本专利技术亦涵盖本专利技术的如式I所示的化合物A马来酸盐(优选所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体)与一种或多种除本专利技术以外的如式I所示的化合物A马来酸盐的其他的晶体或如式I所示的化合物A其他盐的晶体的混合晶体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的化合物A马来酸盐，所述的如式I所示的化合物A马来酸盐中所述的化合物A与马来酸的摩尔比为1:1；其结构如下所示：其中，化合物A的结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物A马来酸盐，所述的如式I所示的化合物A马来酸盐中所述的化合物A与马来酸的摩尔比为1:1；其结构如下所示：其中，化合物A的结构式如下所示：2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体，其特征在于：所述的化合物A马来酸盐的晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在5.239±0.1、15.974±0.1、17.614±0.1、21.938±0.1、23.935±0.1、25.540±0.1和27.112±0.1处有特征衍射峰，其中，所述的X-射线粉末衍射光谱使用Cu-Kα1辐射。3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体，其特征在于：所述的化合物A马来酸盐的晶体的X-射线粉末衍射，当衍射角为2θ时，在5.239±0.1，8.746±0.1，10.535±0.1，12.311±0.1，12.955±0.1，13.512±0.1，15.974±0.1，16.354±0.1，16.995±0.1，17.614±0.1，18.852±0.1，19.350±0.1，21.938±0.1，23.935±0.1，25.540±0.1，26.035±0.1，27.112±0.1，29.906±0.1和33.896±0.1处有特征衍射峰，其中，所述的X-射线粉末衍射光谱使用
\tCu-Kα1辐射。4.如权利要求2或3所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将化合物A的溶液与马来酸溶液混合，冷却，析晶，得到化合物A马来酸盐的晶体即可。5.如权利要求4所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法，其特征在于：所述的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法中，所述的马来酸与所述的化合物A的摩尔比值为1～1.2；和/或，所述的化合物A的溶液与所述的马来酸溶液混合的温度为30℃～70℃；和/或，所述的冷却的方式为自然冷却或者快速冷却；和/或，所述的冷却为冷却至10℃～30℃；和/或，所述的冷却的速度为1℃/h～20℃/h。6.如权利要求5所述的如式I所示的化合物A马来酸盐的晶体的制备方法，其特征在于：所述的化合物A的溶液与所...

【专利技术属性】
技术研发人员：许祖盛，焦艳，
申请(专利权)人：上海睿智化学研究有限公司，上海开拓者化学研究管理有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31