治疗乳腺癌的药物组合物、药物传递系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术提供了一种治疗乳腺癌的药物组合物、药物传递系统及其制备方法，包括紫杉醇和姜黄素，且所述紫杉醇与所述姜黄素的摩尔比为1：(5‑40)。本发明专利技术提供的治疗乳腺癌的药物组合物，采用紫杉醇和姜黄素以一定的比例协同使用，具有能够高效活化caspase‑8、促进线粒体释放细胞色素C、Smac/Diablo和AIF进入肿瘤细胞胞质、促进肿瘤细胞凋亡等优点。含有所述的治疗乳腺癌的药物传递系统，在有效成分外包覆介孔材料载体和脂质层，具有靶向给药的优点。在脂质层外修饰聚乙二醇，脂质层与所述的聚乙二醇分子以共价键结合形式连接，构成复合长循环递药系统，可以提高药物活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗乳腺疾病药物
，具体而言，涉及一种治疗乳腺癌的药物组合物、药物传递系统及其制备方法。
技术介绍
乳腺癌是人类高发的重要恶性肿瘤疾病，且发病率呈逐年上升的趋势。2014年美国国立癌症研究所(NationalCancerInstitute)的最新癌症统计数据显示，乳腺癌居于美国女性恶性肿瘤发病率第一位，死亡率占16％。乳腺癌在我国，特别是京、津、沪等大城市乳腺癌发病率已上升为女性恶性肿瘤的第一位，成为妇女健康的最大威胁。所以探寻新型高效的乳腺癌治疗方法是国内外研究的热点。紫杉醇(Paclitaxel)是从紫杉树皮中提取出的一种四环二萜类化合物，是红豆杉中的主要抗癌活性成分，能够从整体、器官、细胞和分子多水平治疗乳腺癌，已于1992年被FDA批准用于治疗人卵巢癌和转移性乳腺癌。但是单纯使用紫杉醇治疗乳腺癌，药效并不显著，且具有较强的副作用。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种治疗乳腺癌的药物组合物，以解决现有技术单纯采用紫杉醇治疗乳腺癌效果不明显的问题，所述的治疗乳腺癌的药物采用紫杉醇和姜黄素以一定的比例协同使用，具有能够高效活化caspase-8、促进线粒体释放细胞色素C、Smac/Diablo和AIF进入肿瘤细胞胞质、促进肿瘤细胞凋亡等优点。本专利技术的第二目的在于提供一种含有所述的治疗乳腺癌的药物传递系统，该药物传递系统在有效成分外包覆介孔材料载体和脂质层，具有靶向给药的优点；具体的，以介孔材料为内壳，可以增加难溶药物的溶解度、提高载药量；以磷脂和胆固醇材料构建具有功能性的脂质层，可防止药物到达靶部位前泄露，从而增加药物稳定性、降低毒副作用，在入胞后发生破膜作用，实现药物的迅速释放；在脂质层外修饰聚乙二醇，构成长循环递药系统，可以提高药物活性。本专利技术的第三目的在于提供一种含有所述的治疗乳腺癌的药物传递系统的制备方法，该方法方便、简单、易于操作，适合批量生产和广泛应用。为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：一种治疗乳腺癌的药物组合物，包括紫杉醇和姜黄素，且所述紫杉醇与所述姜黄素的摩尔比为1：(5-40)；优选的，所述紫杉醇与所述姜黄素的摩尔比为1:(15-25)。紫杉醇(Paclitaxel)是从紫杉树皮中提取出的一种四环二萜类化合物，是红豆杉中的主要抗癌活性成分，能够从整体、器官、细胞和分子多水平治疗乳腺癌，已于1992年被FDA批准用于治疗人卵巢癌和转移性乳腺癌。姜黄素(Curcumin)具有抑制多种肿瘤的功效，尤其对于治疗乳腺癌发挥着重要作用。姜黄素能够通过影响NF-κB、Akt/mTOR、STATs、EGFR/erbB1、IGF-1R、TNF等大量信号靶点信号通路抑制血管生成、诱导细胞凋亡、抑制癌症细胞侵袭和转移，从而对肿瘤细胞发生、发展的各个阶段和环节产生影响，从DNA、mRNA到蛋白水平都可作为其靶点。紫杉醇和姜黄素具有协同治疗恶性肿瘤的功效。姜黄素和紫杉醇合用能够高效活化caspase-8，促进线粒体释放细胞色素C、Smac/Diablo和AIF进入肿瘤细胞胞质，促进肿瘤细胞凋亡。除此之外，二者合用可大大降低紫杉醇剂量，最低至10nM，降低了高剂量紫杉醇临床细胞毒性的风险。紫杉醇与姜黄素的摩尔比为1：(5-40)，优选的比例为1:(15-25)。将紫杉醇、姜黄素以适当的比例混合，在治疗乳腺癌方面，如以犬乳腺癌细胞系7364和ctzz为例，可以起到很好的协同增效作用。优选的，所述药物组合物还包括医药辅料；优选的，所述药物组合物的剂型为口服给药制剂或非肠道给药制剂；优选的，所述口服给药制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服液，所述非肠道给药制剂包括注射剂、粉针剂、喷雾剂和贴剂。该药物可以制备为不同的剂型。含有所述的药物组合物的药物传递系统；优选的，所述药物传递系统为粒径在50-250nm的颗粒；优选的，所述药物传递系统包括介孔材料载体和包覆所述介孔材料载体的脂质层，所述介孔材料载体中负载所述的药物组合物；更优选的，所述脂质层的厚度为5-20nm。紫杉醇和姜黄素都是疏水性药物，这一特性大大降低了二者的药效。其中，紫杉醇水溶性极差(小于1μg/mL)，导致其体内生物利用度低。因此，临床上使用的紫杉醇注射液采用聚氧乙烯蓖麻油(EL)与无水乙醇1:1(体积比)混合溶液来稳定和溶解紫杉醇，然而这种载体会引发多种副作用。姜黄素难溶于水且性质不稳定，在有机溶剂中见光易分解，大大影响其活性。姜黄素进入生物体内受自身水溶性和体内pH环境的影响易被代谢，导致其生物利用度低。因此，提高紫杉醇和姜黄素的稳定性，增加二者水溶性是提高生物利用度的前提。本申请采用介孔二氧化硅为药物传递系统以提高紫杉醇和姜黄素的药效，介孔二氧化硅与紫杉醇的质量比为(8-25):1，以保证包覆完整，同时不会影响药物的吸脱附脱吸附。对药物传递系统和脂质层的厚度均进行一定的限制，使药物达到合理的缓释效果，避免到达靶向位置时，脂质层提前破裂。优选的，所述介孔材料载体为介孔二氧化硅；所述介孔二氧化硅与所述紫杉醇的质量比为(8-25):1。优选的，所述介孔二氧化硅为MCM-41型介孔二氧化硅、MCM-48型介孔二氧化硅或SBA-15型介孔二氧化硅中的一种。MCM-41型介孔二氧化硅以季铵盐为模板剂，在碱性条件下制备得到，具有六方有序排列孔道结构和长程有序性的介孔分子筛。MCM-41分子筛是具有均一孔径的长程有序介孔材料，具有极高的BET比表面积、大吸附容量、均一的中孔结构等特点。MCM-48型介孔二氧化硅具有约2.6nm左右的均一孔径及两套相互独立的三维螺旋孔道网络结构。MCM-48具有良好的长程有序和较高的热稳定性，作为吸附剂使用。SBA-15型介孔二氧化硅，SBA-15是以嵌段共聚物为模板剂，在酸性条件下合成的具有二维六方结构的介孔二氧化硅分子筛，与MCM-41不同的是其二维孔道之间相互连接，SBA-15的介孔分子筛具有更大的孔径、更厚的孔壁和更高的孔容，而且具有更好的水热稳定性，有利于它在温度较高、体系中有水的反应中应用。在介孔二氧化硅中，以上三种类型，均具有合适的多孔空间结构，适合包覆紫杉醇和姜黄素，构成递药系统。其中，所述MCM-41型介孔二氧化硅的制备方法，包括以下步骤：将0.5-5g十六烷基三甲基溴化铵分散于250-2500ml蒸馏水中，加热升温至50-85℃，在400-800rmp磁力搅拌条件下加入1-5mL、2mol/L的氢氧化钠；然后滴入2.5-25ml正硅酸乙酯，反应1-5小时；用无水乙醇和去离子水交替超声清洗2-6遍反应产物，再用酸萃取液清洗2-6遍，最后用无水乙醇和去离子水超声交替清洗2-6遍后，得到含有MCM-41型介孔二氧化硅的蒸馏水混悬液。MCM-41型介孔二氧化硅可以采用上述的方法制备，得到具有六方有序排列孔道结构和长程有序性的介孔分子筛，制备方法简单，容易操作，所制备的MCM-41型介孔二氧化硅具有极高的BET比表面积、大吸附容量、均一的中孔结构等特点，为优选的介孔二氧化硅类型。其中，所述酸萃取液为浓盐酸和无水乙醇以1:8的体积比混合后的溶液。透射电镜下观察所制备的介孔二氧化硅，如图1所示，其外观为球形，经过粒径分析得平均粒径为219n本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗乳腺癌的药物组合物，其特征在于，包括紫杉醇和姜黄素，且所述紫杉醇与所述姜黄素的摩尔比为1：(5‑40)；优选的，所述紫杉醇与所述姜黄素的摩尔比为1:(15‑25)。

【技术特征摘要】
1.一种治疗乳腺癌的药物组合物，其特征在于，包括紫杉醇和姜黄素，且所述紫杉醇与所述姜黄素的摩尔比为1：(5-40)；优选的，所述紫杉醇与所述姜黄素的摩尔比为1:(15-25)。2.根据权利要求1所述的治疗乳腺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括医药辅料；优选的，所述药物组合物的剂型为口服给药制剂或非肠道给药制剂；优选的，所述口服给药制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服液，所述非肠道给药制剂包括注射剂、粉针剂、喷雾剂和贴剂。3.含有权利要求1所述的药物组合物的药物传递系统；优选的，所述药物传递系统为粒径在50-250nm的颗粒；优选的，所述药物传递系统包括介孔材料载体和包覆所述介孔材料载体的脂质层，所述介孔材料载体上负载权利要求1所述的药物组合物；更优选的，所述脂质层的厚度为5-20nm。4.根据权利要求3所述的药物传递系统，其特征在于，所述介孔材料载体为介孔二氧化硅；优选的，所述介孔二氧化硅与所述紫杉醇的质量比为(8-25):1。5.根据权利要求4所述的药物传递系统，其特征在于，所述介孔二氧化硅为MCM-41型介孔二氧化硅、MCM-48型介孔二氧化硅或SBA-15型介孔二氧化硅中的一种。6.根据权利要求5所述的药物传递系统，其特征在于，所述脂质层主要由磷脂和胆固醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：林珈好，金艺鹏，林德贵，徐彦辉，范开，唐意念，栗婷婷，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11