金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了金属β‑内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物及其制备方法。该化合物具有通式1，2或3所示结构：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，涉及潜在应用价值的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物及其制备方法。
技术介绍
自抗生素用于临床治疗细菌感染以来，细菌耐药性问题日益严重。导致细菌耐药性产生的原因有多种，其中可水平传播的药物水解酶是细菌获得耐药性产生的重要原因。2009年在印度新德里发现了第一株产NDM-1型金属β-内酰胺酶的超级细菌，该细菌仅对多黏菌素等少数抗菌药物敏感，耐药谱广，治疗困难(The Lancet Infectious Diseases 2010,10,597.)。产NDM-1酶菌株自发现以来，目前已在全球40多个国家出现流行，严重威胁临床抗感染治疗。因此研发新的抗菌药物迫在眉睫，但是，先导化合物的寻找和临床治疗药物的修饰并不能一蹴而就。所以，寻找耐药菌株产生水解抗生素的酶抑制剂开始成为研究热点。金属β-内酰胺酶属于碳青霉烯酶的一种，碳青霉烯酶按其活性位点差异可分为丝氨酸类β-内酰胺酶和金属β-内酰胺酶两大类；而按照Almber分类又可以将其分为A、B、C和D四大类。其中A和D类属于丝氨酸类β-内酰胺酶，而B类属于金属β-内酰胺酶。目前进入临床研究阶段的碳青霉烯酶抑制剂的只有针对丝氨酸酶类的而金属β-内酰胺酶抑制剂尚未见报道。2014年，Gerard D.Wright等人报道从真菌中得到的一种天然的化合物aspergillomarasmine A(AMA)，它可以快速、有效的抑制NMD-1和IMP型金属β-内酰胺酶的活性(Nature 2014,510,503.)。与碳青霉烯类抗生素美罗培南联合用药的实验结果证明AMA能够使产金属酶的菌株恢复对碳青霉烯类抗生素的敏感性。2015年，Sabiha Y.Essack等人，报道了两种锌离子螯合剂NOTA和DOTA，此两种螯合剂可以使产金属酶的碳青霉烯耐药株恢复对美罗培南的敏感性(Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2015,70,1594.)。2015年，西北大学杨科武课题组报道了一系列巯基乙酸硫酯氨基酸衍生物，其对于金属β-内酰胺酶L1的IC50最小可以达到18nM，但是其体外活性实验表明该类化合物恢复耐药株对美罗培南敏感性的效果并不佳(Acs Medicinal Chemistry Letters 2015,6,660.)。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供系列氮杂环类衍生物——金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物，该类化合物可以使产金属β-内酰胺酶耐药株恢复对美罗培南的敏感性。另一目的在于提供其制备方法。为实现本专利技术目的，技术方案如下：该化合物具有以下结构通式1，2或3：R为钠、甲基、正己烷基、正癸烷基。具体选如下化合物：(1)1a：R＝钠(2)1b：R＝甲基(3)1c：R＝正己烷基(4)1d：R＝正癸烷基R为钠、甲基、正己烷基、正十二烷基。具体选如下化合物：(1)2a：R＝钠(2)2b：R＝甲基(3)2c：R＝正己烷基(4)2d：R＝正十二烷基R为钠、甲基、正己烷基、正癸烷基。具体选如下化合物：(1)3a：R＝钠(2)3b：R＝甲基(3)3c：R＝正己烷基(4)3d：R＝正癸烷基合成本专利技术金属β-内酰胺酶抑制剂(1至3系列)路线如下：(a)室温下，以醇为溶剂，哌嗪与二硫化碳在无机碱条件下反应得到化合物1a；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等。无机碱可以是氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，磷酸钠等。哌嗪与二硫化碳、无机碱摩尔比为：1:2.0-5.0：2.0-5.0。(b)室温下，以醇为溶剂，1，4，7-三氮杂环壬烷与二硫化碳在无机碱条件下反应得到化合物2a；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等。无机碱可以是氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，磷酸钠等。1，4，7-三氮杂环壬烷与二硫化碳、无机碱摩尔比为：1:3.0-6.0：3.0-6.0。(c)室温下，以醇为溶剂，1，4，7，10-四氮杂环十二烷与二硫化碳在无机碱条件下反应得到化合物3a；溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等。无机碱可以是氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，磷酸钠等。1，4，7，10-四氮杂环十二烷与二硫化碳、无机碱摩尔比为：1:4.0-8.0：4.0-8.0。R为甲基、正己烷基、正癸烷基或正十二烷基。(d)室温下，溶剂中，哌嗪与二硫化碳，卤代烷在无机碱条件下反应得到化合物1b-1d；溶剂为丙酮，甲醇，乙醇等，卤代烷为与R对应的溴代烷、碘代烷和氯代烷，无机碱可以是磷酸钠，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠等。哌嗪、二硫化碳、卤代烷、无机碱摩尔比为：1：2.0-5.0：2.0-5.0：2.0-5.0。(e)室温下，溶剂中，1，4，7-三氮杂环壬烷与二硫化碳，卤代烷在无机碱条件下反应得到化合物2b-2d；溶剂为丙酮，甲醇，乙醇等，卤代烷为与R对应的的溴代烷、碘代烷和氯代烷，无机碱可以是磷酸钠，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠等。1，4，7-三氮杂环壬烷、二硫化碳、卤代烷、无机碱摩尔比为：1：3.0-6.0：3.0-6.0：3.0-6.0。(f)室温下，溶剂中，1，4，7，10-四氮杂环十二烷与二硫化碳，卤代烷在无机碱条件下反应得到化合物3b-4d；溶剂为丙酮，甲醇，乙醇等，卤代烷为与R对应的溴代烷、碘代烷和氯代烷，无机碱可以是磷酸钠，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠等。1，4，7，10-四氮杂环十二烷、二硫化碳、卤代烷、无机碱摩尔比为：1：4.0-8.0：4.0-8.0：4.0-8.0。本专利技术成功合成了一系氮杂环类衍生物，该类化合物可以使产金属β-内酰胺酶耐药株恢复对美罗培南的敏感性，能将美罗培南的抑菌活性提高128倍。且红细胞溶血试验和细胞毒实验证实该类化合物毒性较低，对于目前耐药情况愈发严重的情况具有临床潜在应用价值，开发前景良好。附图说明图1为本专利技术化合物3a在体外对于红细胞溶血性的实验结果。图2为本专利技术化合物3a在体外对于Hela细胞毒性的实验结果。图3为本专利技术化合物3a在不同浓度下作用于Hela细胞24h后于荧光显微镜下的成像结果.(a–c)为阴性对照(不加药组)；(d–f)为化合物3a(1000μg/mL)；(g–i)为化合物3a(500μg/mL)；和(j–l)为阳性对照组0.1％Triton X-100，图中比例尺为100nm。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术要求保护的范围。合成化合物表征使用的仪器：NMR谱使用瑞典Bruker DPX-400型超导核磁共振仪测定，TMS为内标；高分辨质谱使用Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪测定。实施例1化合物1a的制备室温下，取化合物无水哌啶(100mg，1.16mmol)和氢氧化钠(93mg，2.32mmol)置于10mL单口瓶内，加入2mL乙醇，室温搅拌，体系未全溶；加入二硫化碳(169μL,2.79mmol)，体系变为金白色浑浊，约半个小时停止反应。减压蒸馏除去溶剂，加入适量乙酸乙酯，勺子刮下黏附在瓶壁上的固体，抽滤，再次用乙酸乙酯冲洗滤饼，真空干燥得到白色固体325mg，收率99％。m.p.:＞300℃；1H NMR(400MHz,D2O)δ4.38(s,1H).13C NMR(100MHz,D2O)δ209.13,50.21.实施例2本文档来自技高网...

【技术保护点】
金属β‑内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物，其特征在于，该衍生物为六元环状胺基二硫代甲酸盐，结构式如下：R为钠、甲基、正己烷基或正癸烷基。

【技术特征摘要】
1.金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物，其特征在于，该衍生物为六元环状胺基二硫代甲酸盐，结构式如下：R为钠、甲基、正己烷基或正癸烷基。2.如权利要求1所述的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物，其特征在于，具体选如下化合物：（1）1a：R = 钠（2）1b：R = 甲基（3）1c：R = 正己烷基（4）1d：R = 正癸烷基。3.金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物，其特征在于，该衍生物为九元环状胺基二硫代甲酸盐，结构式如下：R为钠、甲基、正己烷基或正十二烷基。4.如权利要求3所述的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物，其特征在于，具体选如下化合物：（1）2a：R= 钠（2）2b：R= 甲基（3）2c：R= 正己烷基（4）2d：R= 正十二烷基 。5.金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物，其特征在于，该衍生物为十二元环状胺基二硫代甲酸盐，结构式如下：R为钠、甲基、正己烷基、正癸烷基。6.如权利要求5所述的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物，其特征在于，具体选如下化合物：（1）3a：R= 钠（2）3b：R = 甲基（3）3c：R= 正己烷基（4）3d：R= 正癸烷基 。7.制备如权利要求2、4或6所述的金属β-内酰胺酶抑制剂环状胺基二硫代甲酸盐衍生物的方法，其特征在于，通过如下方法实现：（a）室温下，以醇为溶剂，哌嗪与二硫化碳在无机碱条件下反应得到化合物1a；溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇；无机...

【专利技术属性】
技术研发人员：张恩，秦上尚，徐帅民，王铭铭，崔得运，伯远莉，周萌萌，化永刚，王平，王上，王亚娜，白鹏燕，刘宏民，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41