【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成
,具体涉及一种具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法。
技术介绍
含氮杂环化合物由于具有广泛的生物活性而倍受重视,目前已广泛应用于医药研究中。本文报道的新型5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物是一种重要的含氮杂环,现已开发出许多含氮杂环类的杀菌剂、除草剂、杀虫剂及医用药物,此类化合物已成为农用化学和医药的研究热点,具有广阔的应用前景。例如,其衍生物可以对烟草白粉病原菌具有一定的防治作用。
目前,已有的关于5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物的合成报道中,多是以吡啶酮为原料,先与DMF-DMA在羰基α位进行缩合,再进行胍环合得到,但是所得到的化合物很难在4位引入取代基。公开号为CN104910158A的专利以苄胺为原料,经过九步反应得到5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物,其中使用苄基做保护基,在最后脱除时操作复杂且副产物所占比例较高。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法,该方法以已商业化的邻硝基苯磺酰氯为原料,经取代、环化、还原、酯化、水解、取代、脱保护等反应得到具有抗真菌活性的目标产物。
本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案,具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于具体步骤为:
...
【技术保护点】
具有抗真菌活性的5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于具体步骤为:步骤a、氨基保护:以邻硝基苯磺酰氯保护甘氨酸乙酯的氨基得到化合物2‑硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯;步骤b、亲核取代:4‑氯丁酸乙酯作为亲核试剂与化合物2‑硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯发生取代反应得到化合物N‑丁酸乙酯基‑N‑乙酸乙酯基‑2‑硝基苯磺酰胺;步骤c、环化反应:化合物N‑丁酸乙酯基‑N‑乙酸乙酯基‑2‑硝基苯磺酰胺和氢化钠在二氧六环中反应生成化合物1‑(2‑硝基苯磺酰基)‑3‑羰基‑4‑哌啶甲酸乙酯,化合物1‑(2‑硝基苯磺酰基)‑3‑羰基‑4‑哌啶甲酸乙酯在甲脒盐酸盐和二氧六环的混合溶液中,在钠的催化作用下反应生成化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑羰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶;步骤d、还原卤代反应:化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑羰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶依次经过还原、卤代反应得到化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑氯‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶,其中选用的还原剂和卤代试剂均为二氯亚砜;步骤e、酯化反应:有机金属钯化合 ...
【技术特征摘要】
1.具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于具体步骤为:
步骤a、氨基保护:以邻硝基苯磺酰氯保护甘氨酸乙酯的氨基得到化合物2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯;
步骤b、亲核取代:4-氯丁酸乙酯作为亲核试剂与化合物2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯发生取代反应得到化合物N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺;
步骤c、环化反应:化合物N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺和氢化钠在二氧六环中反应生成化合物1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯,化合物1-(2-硝基苯磺酰基)-3-羰基-4-哌啶甲酸乙酯在甲脒盐酸盐和二氧六环的混合溶液中,在钠的催化作用下反应生成化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶;
步骤d、还原卤代反应:化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶依次经过还原、卤代反应得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶,其中选用的还原剂和卤代试剂均为二氯亚砜;
步骤e、酯化反应:有机金属钯化合物PdCl2(PPh3)2解离成脱氯的配体与化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶发生加成反应,然后再与CO发生羰基化反应,最后受到乙醇的亲核进攻发生酯化反应得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-甲酸乙酯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶;
步骤f、水解反应:化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-甲酸乙酯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶在碱性环境下微波作用发生水解得到化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶;
步骤g、取代反应:化合物7-(2-硝基苯磺酰基)-4-羧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶先与ClOCCOCl反应生成酰氯化合物,酰氯化合物再与环戊烷、吡咯、环己烷、环丙烷或环丙胺反应得到7-(2-硝基苯磺酰基)-4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物;
步骤h、脱保护:在弱碱性环境下,用巯基苯脱除7-(2-硝基苯磺酰基)-4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物的保护基团得到目标产物4-取代甲酰基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物。
2.根据权利要求1所述的具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于:步骤a的具体过程为:在反应容器中将邻硝基苯磺酰氯加入到二氯甲烷中,再滴加甘氨酸乙酯和三乙胺的混合溶液,滴加完毕后加热回流反应,TLC监控原料反应完后,冷却至室温,经后处理得到2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法,其特征在于:步骤b的具体过程为:将2-硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯加入四氢呋喃中,再加入4-氯丁酸乙酯和无水碳酸钾,室温反应,TLC监控原料反应完全,经后处理得到N-丁酸乙酯基-N-乙酸乙酯基-2-硝基苯磺酰胺。
4.根据权利要求1所述的具有抗真菌活性的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d...
【专利技术属性】
技术研发人员:申家轩,李世宁,李伟,毛龙飞,蒋涛,郭晶晶,张淑婷,丁清杰,
申请(专利权)人:河南师范大学,
类型:发明
国别省市:河南;41
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