取代的二芳基磺酰胺及其用途制造技术

本文提供了式(I)的取代的二芳基磺酰胺化合物，包含该化合物的药物组合物，其制备方法及其使用方法。本文提供的化合物用于治疗、预防和/或改善各种病症，包括癌症和增殖性病症。在一种实施方式中，本文提供的化合物调节蛋白质翻译的启动。在一种实施方式中，本文提供的化合物与外科手术、放射疗法、免疫疗法和/或一种或多种另外的抗癌药组合用于治疗、预防和/或改善癌症和增殖性病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的二芳基磺酰胺及其用途相关申请的引用本申请要求于2012年11月30日提交的美国专利申请第61/732,218号的优先权，将其全部内容并入本文作为参考。专利
本文提供了取代的二芳基磺酰胺化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其使用方法。本文提供的化合物用于治疗、预防和/或改善各种病症，包括癌症、增殖性病症、和血管生成介导的疾病。
技术介绍
癌症是主要的世界范围公共健康问题；仅在美国，在2010年就有约574,000人死于癌症。参见，例如U.S.MortalityData2010,NationalCenterforHealthStatistics,CentersforDiseaseControlandPrevention(2010)。医学文献中已经描述了许多类型的癌症。实例包括血癌、骨癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌和肝癌、等。随着总人口老龄化和新形式的癌症发展，癌症的发病率继续攀升。对治疗患有癌症的受试者的有效疗法存在持续的需要。乳腺癌是最常见类型的癌症之一，特别是在女性中。在美国，在2012年，约有230,000例新增乳腺癌病例，约40,000例因乳腺癌死亡。参见，例如BreastCancerStatistics,NationalCancerInstitute(2012)，可在www.cancer.gov获得。在不同类型的乳腺癌中，三阴性乳腺癌(雌激素受体(ER)/孕激素受体/HER-2阴性)比其他乳腺癌亚型更具侵袭性。对于三阴性乳腺癌，没有靶向疗法。三阴性乳腺癌具有较高引起死亡的复发率，但是该肿瘤最初表现出对化疗有反应。显然，存在开发用于三阴性乳腺癌的靶向疗法的需要。蛋白质合成的改变与多种人类癌症直接相关。在许多癌症中，包括淋巴瘤、乳腺癌、头颈癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、子宫颈癌和前列腺癌中，翻译起始发生失调(deregulate)。供养高速的癌细胞生长、增殖和存活的许多蛋白质是从具有二级结构的mRNA翻译的，其对限速翻译因子(rate-limitingtranslationfactor)如真核起始因子4E(eIF4E)具有更大的依赖性。eIF4E在肿瘤内过表达可以是用于与结节状态无关的乳腺癌复发和对辅助化疗耐药性的预测因子。高百分比(>60％)的三阴性乳腺肿瘤表达高水平的eIF4E。具有高水平eIF4E的患者组具有1.6倍的更高复发率和增加2.1倍的癌症死亡相对危险性。高水平的eIF4E驱动负责癌症起始和进展的蛋白质的翻译，产生侵袭性表型和能够使肿瘤更好地抗放射治疗和化疗存活。因此，调节癌症中的蛋白质翻译，尤其是抑制蛋白质翻译中的限速步骤，以控制细胞生长和增殖是合乎需要的。eIF4E是真核蛋白质翻译的限速因子，其在多种乳腺癌细胞系中普遍表达。eIF4E的活性和有效性受到例如结合蛋白如4E-BP1的控制。这些结合蛋白的活性又通过磷酸化尤其是mTOR的调控。eIF4E过表达与相应的增强翻译起始一起驱动细胞转化和肿瘤发生。eIF4E是许多致癌通路的汇聚点(convergencepoint)，以及人癌症组织和试验性癌症模型中恶性肿瘤的关键因素。在恶性乳腺表型中发现翻译起始增强。eIF4E过表达导致乳腺癌血管发生和进展。在回顾性研究和前瞻性研究中，eIF4E升高7倍以上是乳腺癌复发和死亡的强的且独立的预后指标。在小鼠的PC-3前列腺和MDA-MB-231乳腺癌模型中，下调eIF4E的反义寡核苷酸疗法导致体内肿瘤生长减慢。当在主要器官中观察到80％敲减(knockdown)时没有观察到任何毒性，表明肿瘤对翻译起始抑制比正常组织更敏感。翻译起始因子eIF4E及其结合蛋白4E-BP1是PI3K/Akt/mTOR通路的主要下游效应物。mTOR及PI3K/Akt/mTOR家族的其他成员控制癌症表型的确立和保持。已经在临床上证实了PI3K/Akt/mTOR通路是癌症疗法的靶点。在很宽的肿瘤类型范围内发现了PI3K和Akt的过度活化。PI3K催化磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯的生成。该脂质活化Akt蛋白激酶，Akt蛋白激酶又触发从细胞生长和增殖到生存和运动性的级联反应。PTEN是一种双特异性磷酸酶，其是PI3K通路的抑制剂。PTEN在人肿瘤中仅次于p53最频繁发生突变或缺失。已经在临床试验中开发了一些PI3K抑制剂。mTOR通过4E-BP结合蛋白的磷酸化和失活来控制翻译起始，从而活化eIF4E。eIF4E的活化是具有长结构的'5-非翻译区的mRNA翻译起始所必需的。不断增加的证据表明，mTOR作为细胞生长和增殖的中枢调节剂控制蛋白质生物合成。mTOR通路控制编码蛋白质如cyclinD1、c-Myc和鸟氨酸脱羧酶的mRNA的翻译，所述蛋白质对于G1细胞-周期进程和S-期开始是必要的。mTOR的抑制导致G1细胞周期停止(arrest)。雷帕霉素是一种mTOR抑制剂，其对于NCI筛选以及人类中的许多肿瘤细胞系具有显著的抗肿瘤活性。然而，制剂、溶解度和稳定性问题阻碍了雷帕霉素的开发。已经开发了雷帕霉素的类似物来解决这些问题，其在II/III期临床试验中显示出有希望的结果。然而，仍然需要有效且安全的可替代的癌症治疗剂，例如具有肿瘤生长的最大抑制、对正常细胞的毒性最小和治疗受试者靶向副作用最小的药剂。细胞的过度和持续活化是癌症和纤维化疾病的特征。纤维化是以补偿性或反应性过程在器官或组织中形成过量的纤维结缔组织，其可能是良性的(例如，伤口愈合)或病理性的。术语纤维化通常用于指结缔组织过量沉积的病理状态，其可导致功能丧失和器官衰竭。在伤口愈合期间，肌成纤维细胞是获得平滑肌特征(包括α-平滑肌肌动蛋白)的特化细胞(specializedcell)并且是组织修复重要贡献者。肌成纤维细胞可以来源于成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞，且特征在于它们分泌细胞外基质的能力。与其来源无关，TGF-β是负责分化成肌成纤维细胞活化的表型的主要生长因子(JLBarnes,YGorin,MyofibroblastDifferentiationDuringFibrosis:RoleofNAD(P)HOxidases,KidneyInt.2011,79:944-956)。在正常组织修复期间，肌成纤维细胞以受控和暂时性方式被活化(HinzB.等人,Recentdevelopmentsinmyofibroblastbiology:paradigmsforconnectivetissueremodeling,AmJPathol.2012,180:1340-55)。然而，肌成纤维细胞的过度和持续活化在纤维化疾病和癌症中都起关键作用。在纤维化疾病中，大量肌成纤维细胞堆积且引起不受控制地产生细胞外基质，这导致功能丧失和器官衰竭。纤维化疾病包括多种临床实体，包括器官特异性纤维化(心脏、肝脏、肺、肾、骨髓、皮肤、胰腺)、其他形式的纤维化(腹膜后的、肾原性的和膀胱的)、和结缔组织病症(动脉粥样硬化、肝硬化、硬皮病、瘢痕瘤、克隆氏病和子宫内膜异位)。在癌症中，肿瘤基质(stroma)微环境含有大量肌成纤维细胞以及其他细胞，其一起称为癌症相关的成纤维细胞。癌症相关的成纤维细胞通过产生多种生长因子、ECM蛋白、及本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：X为NH，且Y为S(O)2；或者X为S(O)2，且Y为NH；R'为氢、卤素、氰基、OH、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaRb、OS(O)Ra、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)2NRaRb、NRaS(O)2Rb、(C1‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基、(C1‑C8)烷氧基、(C2‑C8)烯氧基、(C2‑C8)炔氧基、(C3‑C8)环烷基、或(C3‑C8)环烷氧基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷基和环烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代；n为2、3或4；R每次出现时独立地为氢、(C1‑C6)烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基、或(C3‑C8)环烷基，其中每个R任选地被一个或多个卤素取代；和Ra和Rb各自独立地为氢、(C1‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、(C2‑C8)炔基、(C1‑C8)杂烷基、(C3‑C8)环烷基、(C7‑C12)芳烷基、苯基、(5至6元)杂芳基、或(3至7元)杂环基；或者Ra和Rb一起形成3至10元环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.11.30 US 61/732,2181.式(III-A-1)的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物；或其可药用盐；其中：R′为氢、卤素、或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基；R1为(C1-C4)烷基；R2为(C1-C4)烷基；以及R3为(C1-C4)烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R′为氢、Cl、Br或(C1-C4)烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R′为氢、氯、溴或甲基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R′为氢或甲基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R′为氯或溴。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为甲基、乙基或异丙基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为甲基、异丙基或叔丁基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3为甲基、乙基或异丙基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为：10.一种药物组合物，包含权利要求1-9中任一项的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用盐，和至少一种可药用赋形剂或载体。11.根据权利要求10所述的药物组合物，进一步包含一种或多种另外的活性剂。12.根据权利要求10所述的药物组合物，进一步包含紫杉醇或多西他赛。13.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制用于单剂量给药。14.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制成口服、肠胃外、或静脉内剂型。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述口服剂型是片剂或胶囊剂。16.权利要求1-9中任一项的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其可药用盐在制备用于治疗、预防或改善由蛋白质翻译起始介导的病症的一种或多种症状的药物中的用途。17.权利要求1-9中任一项的化合物、或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其可药用盐在制备用于治疗、预防或改善由eIF4E介导的病症的一种或多种症状的药物中的用途。18.根据权利要求16所述的用途，其中，所述病症为增殖性病症。19.根据权利要求16所述的用途，其中，所述病症为癌症。20.根据权利要求19所述的用途，其中，所述癌症为转移性癌症。21.根据权利要求19所述的用途，其中，所述癌症为乳腺癌、基底细胞痣综合征(Gorlin综合征)、皮肤癌、肺癌、脑癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、子宫颈癌、膀胱癌、头颈癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病。22.根据权利要求19所述的用途，其中，所述病症为三阴性乳腺癌、ER+乳腺癌、ER-乳腺癌、基底细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、髓母细胞瘤、成胶质细胞瘤、胰腺恶性肿瘤、胰腺血管肉瘤、胰腺腺肉瘤、胃食管连接部癌、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)或慢性髓细胞样白血病(CML)。23.根据权利要求16所述的用途，其中，所述病症为外科手术不能除去的实体瘤。24.根据权利要求16所述的用途，其中，所述病症为局部晚期实体瘤。25.根据权利要求16所述的用途，其中，所述病症为转移性实体瘤。26.根据权利要求16所述的用途，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：利亚·M·冯，凯西·A·斯温德赫斯特，凯尔·W·H·陈，罗伯特·W·沙利文，
申请(专利权)人：诺沃梅迪科斯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US