吡啶和吡嗪衍生物制造技术

通式I所示的化合物，式中，R、R1和X具有权利要求1中所给的意义，所述化合物是TBK1和IKK　的抑制剂，能够用于治疗癌症和炎症疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】通式I所示的化合物，式中，R、R1和X具有权利要求1中所给的意义，所述化合物是TBK1和IKK　的抑制剂，能够用于治疗癌症和炎症疾病。【专利说明】吡啶和吡嗪衍生物
本专利技术的目的是发现具有有价值的特性的新型化合物，尤其是可用于制备药物的化合物。本专利技术涉及能够抑制一种或多种激酶的吡啶化合物。这些化合物可用于治疗多种疾病，包括癌症、败血性休克、原发性开角型青光眼(POAG)、增生、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、视网膜病变、骨关节炎、子宫内膜异位、慢性炎症、和/或诸如阿尔兹海默症的神经退行性疾病。本专利技术涉及化合物及其在激酶、尤其是受体酪氨酸激酶的信号传导的抑制、控制和/或调节中的用途，还涉及包括这些化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗激酶诱导的疾病中的用途。专利技术背景由于蛋白质激酶调节几乎每一种细胞过程，包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化、以及细胞存活，因此它们是对各种疾病状态进行治疗性介入的理想标靶。例如，蛋白质激酶在细胞循环控制和血管生成中起着关键作用，这两种细胞过程与很多疾病有关，例如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管生成及其相关疾病、动脉粥样硬化、黄斑部退化、糖尿病、肥胖、以及疼痛。本专利技术尤其涉及化合物及其用途，其中TBKl和IKK ε的信号传导的抑制、控制和/或调节是有作用的。实施细胞调节的基本机制之一是细胞外信号传导通过跨膜，该信号继而在细胞内调节生化过程。蛋白质磷酸化代表了细胞内信号在分子间传导的一种过程，其最终导致产生细胞反应。这些信号传导级联反应是高度调节的并经常重叠，这由许多蛋白质激酶以及磷酸酶的存在而得以证明。蛋白质的磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或络氨酸残基上，因此蛋白质激酶按其磷酸化位点的特异性来分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和络氨酸激酶。由于磷酸化是细胞中普遍存在的过程，且细胞表型受通道活性的高度影响，因此目前相信许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联反应的分子成份的异常活化或功能性变异。因此，这些能够调节其活性的蛋白质和化合物的表征获得了大量的关注(参见综述:Weinstein-Oppenheimer 等 Pharma.&.Therap., 2000, 88, 229-279)。IKKe和TBKl是彼此以及与其他IkB激酶高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶。这两种激酶在先天免疫系统中具有重要作用。Toll样受体3和4以及RNA解旋酶RIG-1和MDA-5识别双链RNA病毒，导致TRIG-TBK1/IKK ε -1RF3信号级联反应被激活，并导致I型干扰素反应。 2007年，Boehm等人将IKK ε描述为一种新型乳腺癌致癌基因 ?研究了 354种激酶在与MAPK激酶Mek的活化形式联用时重现Ras转化表型的能力。其中，ΙΚΚε被确定为协同致癌基因。此外，作者还证明了 IKK ε在大量的乳腺癌细胞系和肿瘤样本中被扩增及过表达。通过乳腺癌细胞中的RNA干扰降低基因表达而诱导了细胞凋亡并阻碍其增殖。2005年Eddy等人获得了类似的研究结果，这凸显了 ΙΚΚε在乳腺癌疾病中的重要性。2006年首次报道了 TBKl的促癌作用。在对包含251，000个cDNA的基因库的筛选中，Korherr等人准确地确定了作为促血管生成因子参与先天免疫防御的三种基因:TRIF、TBKl 和 IRF3。2006 年，Chien 等人报道了使用致癌性Ras仅能在有限的程度上转化TBK-/-细胞，这表明TBKl参与Ras介导的转化。此外，他们还证明了 RNAi介导的TBKl的低水平触发MCF-7和Panc-1细胞的凋亡。Barbie等人最近报道了 TBKl在许多具有变异K-Ras的癌细胞系中具有巨大重要性，这表明TBKl干预在相关肿瘤的治疗中具有重要性。 蛋白质激酶引起的疾病的特征是所述蛋白质激酶的异常活性或过度活性。异常活性涉及:(1)在通常不表达这些蛋白质激酶的细胞中的表达；(2)增强的激酶表达，其导致不良细胞增殖，例如癌症；或(3)增强的激酶活性，其导致诸如癌症的不良细胞增殖和/或相应蛋白质激酶的过度活性。过度活性涉及编码某种蛋白质激酶的基因的扩增，或者与细胞增殖疾病相关的活性水平的产生(即，所述细胞增殖疾病的一个或多个症状的严重程度随着激酶水平的升高而升高)。蛋白质激酶的生物利用率也可受到该激酶的一组结合蛋白质的存在与否影响。IKK ε和TBKl是高度同源的丝氨酸/苏氨酸激酶，其关键性地参与通过I型干扰素和其他细胞因子诱导的先天免疫反应。这些激酶响应病毒/细菌感染而被刺激。病毒及细菌感染的免疫响应涉及诸如细菌脂多糖(LPS)的抗原、病毒双链RNA(dsRNA)与Toll样受体的结合，以及随后TBKl途径的激活。被激活的TBKl和IKK ε使IRF3和IRF7磷酸化，这触发这些干扰素调节转录因子发生二聚化和核转位，并最终诱导信号级联反应导致IFN产生。最近，IKK ε和TBKl也被证实与癌症有关。已证明IKK ε与激活的MEK合作以转化人类细胞。此外，在乳腺癌细胞系和来自病人的肿瘤中IKK ε经常被扩增/过表达。TBKl在缺氧条件下被诱导，在许多实体肿瘤中被以显著水平表达。此外，需要TBKl以支持致癌性Ras转化，而被转化细胞中TBKl激酶活性升高，且其在培养物中的存活需要TBKl激酶活性。类似地，还发现了 TBKl和NF-kB信号传导在KRAS变异肿瘤中极为重要。已将TBKl确定为致癌性KRAS的合成致死伴侣。文献:Y.-H.0u 等，Molecular Cell41, 458-470，2011;D.A.Barbie 等,Nature, 1-5, 2009.因此，根据本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗包括实体肿瘤的癌症，例如，肿瘤(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如骨髓性白血病)或腺瘤(例如绒毛状结肠腺瘤)。所述肿瘤还包括单核细胞性白血病、脑瘤、泌尿生殖系统肿瘤、淋巴系统肿瘤、胃癌、喉部及肺部肿瘤(包括肺腺癌和小细胞肺癌)、胰腺癌和/或乳腺癌。所述化合物还可用于治疗HIV-1 (I型人类免疫缺陷病毒)诱导的免疫缺陷。癌样过度增殖疾病应理解为脑癌、肺癌、鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头部肿瘤、颈部肿瘤、食道癌、妇科癌症、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。具体是，癌样细胞生长是一种代表本专利技术的目标的疾病。因此，本专利技术涉及用作治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的根据本专利技术的化合物、根据本专利技术的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途、以及用于治疗所述疾病的方法，所述方法包括向需要施用的病人施用根据本专利技术的一种或多种化合物。可以显示本专利技术化合物在异种移植肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。可将本专利技术化合物给予过度增殖疾病的患者，例如，抑制肿瘤生长，减轻与淋巴增殖疾病相关的炎症，抑制移植物被排斥或由于组织修复而致的神经损伤。本专利技术化合物适合预防或治疗目的。本文所用术语“治疗”指预防疾病和治疗已有疾病二者。在疾病明显发生之前给予本专利技术化合物可防止增殖/生长，例如防止肿瘤生长，防止转移瘤生长，减少心血管手术相关的再狭窄等。或者，用所述化合物治疗现有疾病，可稳定或改善患者的临床症状。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·霍茨曼，HM·埃根维勒，S·R·卡拉，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：
国别省市：