制备亚磺酰基-1-氢-苯并咪唑衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备亚磺酰基-1-氢-苯并咪唑衍生物的方法，将通式Ⅰ所示2-（1氢-苯并咪唑-2-基硫甲基）-4-羟基-吡啶衍生物溶解于溶剂中，在催化剂和添加剂存在下，用过氧化氢水溶液作氧化剂，发生氧化反应，制备得到通式Ⅱ所示亚磺酰基-1-氢-苯并咪唑衍生物：。本发明专利技术方法操作简便，不使用对人体有毒害作用的催化剂且不造成环境的污染，得到的产品收率和纯度较高，因此是一种适合于工业化规模生产的方法，具有重要的实际应用意义。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种，将通式Ⅰ所示2-（1氢-苯并咪唑-2-基硫甲基）-4-羟基-吡啶衍生物溶解于溶剂中，在催化剂和添加剂存在下，用过氧化氢水溶液作氧化剂，发生氧化反应，制备得到通式Ⅱ所示亚磺酰基-1-氢-苯并咪唑衍生物：<img file="DDA0000434453710000011.TIF" wi="1648" he="312" />。本专利技术方法操作简便，不使用对人体有毒害作用的催化剂且不造成环境的污染，得到的产品收率和纯度较高，因此是一种适合于工业化规模生产的方法，具有重要的实际应用意义。【专利说明】
本专利技术提供了一种对环境友好、反应条件温和且在生产中经济有效地氧化苯并咪唑类质子泵抑制剂前体硫醚的方法；尤其涉及制备一类亚磺酰基-1-氢-苯并咪唑衍生物的方法。
技术介绍
吡啶甲亚磺酰-苯并咪唑类化合物作为胃Na+/K+质子泵抑制剂，能抑制由任何刺激引起的胃壁细胞的泌酸作用，可有效保护胃肠粘膜，是一类应用广泛的抗溃疡药物。这类化合物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑等，临床上用于减缓和治疗胃炎、胃肠溃疡、胃食道反流、消化不良等疾病。1981年，美国专利US4255431公开了奥美拉唑这类吡啶甲亚磺酰-苯并咪唑类化合物的制备方法，采用了间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，在二氯甲烷溶液中氧化5-甲氧-2- -1H-苯并咪唑生成奥美拉唑。此后不少专利通过使用不同的氧化剂来改进这类化合物的制备方法。适用的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸(EP484265、EP533264、TO9118895、US4753955)、过氧乙酸(E0240158)、过氧化氢(EP484265)、枯烯过氧化氢(W09602535、W09925711)、次氯酸钠(EP268956、CN1839127A)、亚碘酰苯、3-甲基亚碘酰苯(ES539793、ES540147)、高碘酸钠(ES550070)、单过氧邻苯二甲酸镁(US5391752、EP533264 )、过硼酸钠四水化物(W09947514 )等。 上述专利采用的氧化剂大多数都有自身的不足。其一价格比较昂贵，同时这些试剂不同程度的具有易燃易爆的特性，不便于使用和贮存；其二反应不能进行完全且容易生成后处理中不易除去的过氧化产物而造成产品的纯度不高，其次氧化体系中所用的氧化剂和溶剂的组成中多数含有卤素，这对环境产生污染，同时也增加了生产成本。而采用过氧化氢水溶液作为氧化剂克服了上述的不足，从而引起了广泛的关注。中国专利CN1919844A描述了在酸或醇的水溶液中用30%的过氧化物水溶液氧化兰索拉唑中间体硫醚生成兰索拉唑的方法，但得到的产率并不高，同时还需要进行进一步的纯化来提高产品的纯度。美国专利US6245913B1利用过氧化氢水溶液、碱、邻苯二甲酸酐在二氯甲烷与水的混合溶液中氧化制备奥美拉唑。本专利技术得到较高产率，但采用的溶剂为含卤素的有机溶剂，同时真正起氧化作用的氧化剂可能是过氧化氢和邻苯二甲酸酐反应生成的单过氧邻苯二甲酸盐。欧洲专利EP0302720，美国专利 US5578732、US5502195、US7034038、US5470983 等分别描述了利用钒化合物作为催化剂，过氧化氢水溶液作为氧化剂来制备拉唑类质子泵抑制剂，得到了较高的产率和较少的副产物，但不足之处在于反应中所采用的钒化合物催化剂对人体具有较大的毒性，同时催化剂的流失也会对环境造成一定的污染。专利W002/074766改进了上面的方法，用苯铯酸作为催化剂，在二氯甲烷和叔丁醇的混合溶液中，用过氧化氢作氧化剂制备兰索拉唑，相对于采用钒化合物作催化剂，反应产生了更少的副产物，得到了更高的产率。但所用的溶剂仍为含卤素的碳氢化合物，同时反应中所采用的铯催化剂也会对人体产生毒害作用。专利W001/21617采用了三氧甲基铼作为催化剂，过氧化氢作为氧化剂制备拉唑类药物，得到了很高的产率和选择性。但由于催化剂用量较大(最适宜的催化剂和底物比为I~5mol%)和反应温度较低(最适宜的反应温度为-30~-15°c)而使其难以应用于工业生产。美国专利US7105681虽然改进了上面的方法，减少了催化剂用量、升高了反应温度，但同时也降低了反应的产率和选择性。虽然用铼催化剂能很好的活化过氧化氢而得到较好的催化氧化效果，但因其价格非常的昂贵，从而大大提高了生产的成本。欧洲专利EP0484265提供了一种利用单钥酸铵作催化剂，甲醇作为反应溶剂，碳酸钠作添加剂，50%的过氧化氢溶液作为氧化剂，氧化生成奥美拉唑的方法，但使用了高浓度的过氧化氢，产率和纯度并不是很好，需要柱分离。在上述制备拉唑类化合物的公开专利中，主要存在下面几个问题:一是催化剂价格昂贵，或者对人体具有很大的毒副作用，同时也会对环境造成污染；二是部分专利中所用的溶剂仍然含有氰、卤素等基团，增加了生产成本并且对环境造成了很大的污染；三是部分专利所述方法后处理繁琐，操作复杂，这样就增加了生产成本，不利于规模化工业生产。因此，需要开发一种高效氧化制备拉唑类药物且清洁无污染，对环境有利的绿色化学生产工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了改进现有技术的不足而提供了一种。 本专利技术的技术方案为:一种，将通式I所示2- (I氢-苯并咪唑-2-基硫甲基)-4-羟基-吡啶衍生物溶解于溶剂中(溶解即可)，在催化剂和添加剂存在下，用过氧化氢水溶液作氧化剂，使通式I所示的硫醚发生氧化反应，制备得到通式II所示亚磺酰基-1-氢-苯并咪唑衍生物:【权利要求】1.一种,将通式I所示2- (I氢-苯并咪唑-2-基硫甲基)-4-羟基-吡啶衍生物溶解于溶剂中(溶解即可)，在催化剂和添加剂存在下，用过氧化氢水溶液作氧化剂，使通式I所示的硫醚发生氧化反应，制备得到通式II所示亚磺酰基-1-氢-苯并咪唑衍生物: 2.如权利要求1所述的方法，其特征在于通式II所示亚磺酰基-1-氢-苯并咪唑衍生物为:奥美拉唑=R1=R2=R3=CH3, R4=OCH3 ；兰索拉唑=R1=H, R2=CH2CF3, R3=CH3, R4=H ；雷贝拉唑=R1=H, R2= (CH2) 30CH3，R3=CH3, R4=H ；泮托拉唑=R1=H, R2=CH3, R3=OCH3, R4=CHF2; 艾普拉唑=R1=H, R2=R3=CH3, R4=吡咯-2-基。3.如权利要求1中所述的方法，其特征是所述过氧化氢水溶液的质量百分含量为10%-40%。4.如权利要求1中所述的方法，其特征是所述催化剂为亚硝酸酯催化剂。5.如权利要求1中所述的方法，其特征是所述反应的催化剂为亚硝酸正丁酯、亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯。6.如权利要求1中所述的方法，其特征是所述的溶剂为烷类溶剂、杂环类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂或酮类溶剂。7.如权利要求1中所述的方法，其特征是所述反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或叔丁醇。8.如权利要求1中所述的方法，其特征是所述的添加剂为氟硼酸、氯化锌、乙酸或对甲苯磺酸。9.如权利要求1中所述的方法，其特征是氧化反应的温度为15°C-45°C ;氧化反应的时间为3-10小时。【文档编号】C07D401/12GK103724325SQ201310669517【公开日】2014本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备亚磺酰基?1?氢?苯并咪唑衍生物的方法，将通式Ⅰ所示2?（1氢?苯并咪唑?2?基硫甲基）?4?羟基?吡啶衍生物溶解于溶剂中（溶解即可），在催化剂和添加剂存在下，用过氧化氢水溶液作氧化剂，使通式Ⅰ所示的硫醚发生氧化反应，制备得到通式Ⅱ所示亚磺酰基?1?氢?苯并咪唑衍生物：通式Ⅰ和Ⅱ中R1、R2和R3=H，C1?C5的烷基、C1?C5的烷氧基、C1?C5的卤代烷基、C1?C5的醚烷基或其任意组合；R4=H、C1?C5的烷基、C1?C5的烷氧基、C1?C5的卤代烷基或吡咯?2?基；其中2?（1氢?苯并咪唑?2?基硫甲基）?4?羟基?吡啶衍生物和催化剂的摩尔比为1:（0.1?0.3）；2?（1氢?苯并咪唑?2?基硫甲基）?4?羟基?吡啶衍生物和添加剂的摩尔比为1:（0?0.2）；2?（1氢?苯并咪唑?2?基硫甲基）?4?羟基?吡啶衍生物和过氧化氢的摩尔比是1：（0.9?4.0）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：韩世清，方淑莹，何国珍，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：