一种天然活性药物-多糖靶向复合物的制备及其抗肿瘤的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种具有抗肿瘤活性和靶向性的天然活性药物-多糖靶向复合物。这类偶联物通过化学接枝将天然活性药物引入多糖骨架上，与具有靶向传递能力的配体—二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-茴香酰胺物理混合，形成天然活性药物-多糖靶向复合物，在水中可以自组装形成纳米胶束，其特征包括：1)具有靶向传递能力，提高制剂的肿瘤转运效率，减少不良反应，增加患者的耐受性；2)疏水基团形成的疏水内核可以物理包裹抗肿瘤药物，显著改善抗肿瘤药物的水溶性；3)通过化学偶联及物理包裹抗肿瘤药物，可以实现肿瘤联合治疗的效果，降低毒副作用。本发明专利技术制备方法简单，容易操作，产率较高，容易实现工业化。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及一种具有抗肿瘤活性和靶向性的天然活性药物-多糖靶向复合物。这类偶联物通过化学接枝将天然活性药物引入多糖骨架上，与具有靶向传递能力的配体—二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-茴香酰胺物理混合，形成天然活性药物-多糖靶向复合物，在水中可以自组装形成纳米胶束，其特征包括：1)具有靶向传递能力，提高制剂的肿瘤转运效率，减少不良反应，增加患者的耐受性；2)疏水基团形成的疏水内核可以物理包裹抗肿瘤药物，显著改善抗肿瘤药物的水溶性；3)通过化学偶联及物理包裹抗肿瘤药物，可以实现肿瘤联合治疗的效果，降低毒副作用。本专利技术制备方法简单，容易操作，产率较高，容易实现工业化。【专利说明】一种天然活性药物-多糖靶向复合物的制备及其抗肿瘤的应用
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种天然活性药物-多糖靶向复合物的制备方法及其在抗肿瘤中的应用。
技术介绍
在当今全球范围内，癌症已成为严重威胁人类健康的多发病与常见病。世界卫生组织指出，目前癌症每年在全球夺取700多万人的生命，而且这一数字还会继续上升。因此，对于癌症的治疗和研究刻不容缓，是新世纪人类急需解决的难题。天然活性药物由于具有来源广泛，生物活性高，毒副作用少等特点，已成为近年来人们研究的热点。其生物活性主要包括:抗炎、抗氧化、降血脂、降血压、抗肿瘤、抗病毒等。其中，其抗肿瘤的作用一直是专家和学者研究的热点。例如:藤黄酸是藤黄科植物所分泌的干燥树脂的有效成分之一，为光谱抗肿瘤药，对多种肿瘤表现出较强的抗肿瘤活性，并且在有效剂量范围内的毒性较小，能选择性的杀死癌细胞，而对正常的造血系统和免疫功能无明显影响。有研究表明藤黄酸对人肝癌细胞株SMMC-7721和QGY-7701的增殖有明显的剂量依赖性抑制作用，而对正常人肝癌细胞株L-02作用相对较弱。姜黄素是从姜黄中提取的活性成分，具有广泛的药理作用，利用酚羟基捕捉自由基，对辐射药物性肝损伤、氧化损伤起保护作用；通过调节细胞周期、诱导细胞凋亡、调控基因表达起抗肿瘤作用。熊果酸是五环三萜类化合物，广泛分布于自然界中，具有抗氧化、抗炎、保肝、降血脂等作用。近年来发现，熊果酸能够抑制多种恶性肿瘤细胞的生长。研究表明，熊果酸对肿瘤细胞的增殖有良好的抑制作用。同时熊果酸能够诱导肿瘤细胞发生凋亡。但是，大多数天然活性药物难溶于水，生物利用度低，大大限制了其制剂应用。多糖是所有生命有机体的重要组成部分，在控制细胞分裂，诱导细胞分化以及维持生命体正常代谢方面有着重要的意义。此外，由于多糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，主链结构由于存在大量的活性基团(如羧基和氨基等)易于化学修饰而改善其理化性质等优点，被越来越多的修饰成两亲性多糖偶联物。例如，透明质酸是一种由葡萄醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的双糖单位反复交替连接构成的线性大分子粘多糖，具有良好的生物相容性、生物可降解性、高粘弹性，并且能与细胞表面某些特异性受体专一性结合，因此，经透明质酸改造的药物载体具有良好的生物相容性、靶向性、缓释性以及高载药量等优势。肝素及其衍生物是由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成酸性粘多糖硫酸酯，具有良好的水溶性，因其结构上含有大量的羟基和羧基，易于进行结构修饰。 天然活性药物-多糖偶联物是指把小分子药物通过共价键连接在多糖上，作为侧基的一部分。其主要优势在于:对实体瘤具有倾向性沉积作用，即EPR效应；延长药物在血液的循环时间，避免网状内皮系统的吞噬；改善疏水性药物可溶性等。随着分子生物学技术的提高，以及从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始进行以细胞受体等为靶点的靶向治疗研究。σ受体是熟知的膜结合蛋白，对精神安定剂具有高亲和性。这些受体表达在正常的组织，例如肝脏，内分泌腺，肾脏，肺，生殖腺，中枢神经系统和卵巢。在一系列人体肿瘤组织过度表达σ受体，例如黑色素瘤，非小型细胞肺癌，神经源性乳腺肿瘤，以及前列腺肿瘤。苯甲酰胺表现出对σ受体的良好的亲和力。天然活性药物-多糖靶向复合物是利用具有靶向性的配体修饰而成的，使得被修饰得到的天然活性药物-多糖靶向复合物能够与细胞产生特异性地结合，增加其转运效率，降低毒副作用。天然活性药物-多糖靶向复合物可以在水溶液中自组装，形成内部疏水外部亲水的胶束结构，其疏水性的内核可以装载疏水性的药物，由此增加被包载的疏水性药物的溶解度。通过化学偶联以及物理包裹抗肿瘤药物，可以达到共同治疗的效果，提高疗效。因此，天然活性药物-多糖靶向复合物不仅可以单独用作制备高分子药物，还可以作为药学活性或药理活性分子的载体。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种天然活性药物-多糖靶向复合物，通过化学偶联的方法，将具有抗肿瘤活性的天然活性药物接枝到多糖的骨架上，形成天然活性药物-多糖两亲性偶联物，在水中自组装成聚合物胶束，再通过物理混合的方法，将所形成的聚合物胶束与σ受体靶向的茴香酰胺衍生物一二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-茴香酰胺(DSPE-PEG-AA)锚合，形成天然活性药物-多糖靶向复合物聚合物胶束。由于DSPE-PEG-AA具有靶向σ受体的作用，因此可以使偶联物能够与细胞发生特异性地结合，增加药物的肿瘤转运效率，减少药物的毒副作用，增加患者的耐受性。本专利技术的另一个目的是提供上述天然活性药物-多糖靶向复合物的制备方法。本专利技术的还有一个目的是提供上述天然活性药物-多糖靶向复合物在抗肿瘤中的应用。`为了达到上述目的，本专利技术提供一种天然活性药物-多糖靶向复合物，该复合物是在多糖的羧基或经过衍生化的羧基上，通过化学偶联的方法，接枝天然活性药物，形成两亲性天然活性药物-多糖偶联物，在水中自组装形成聚合物胶束。通过物理混合的方法，结合DSPE-PEG-AA，形成天然活性药物-多糖靶向聚合物胶束。该聚合物胶束大大改善了天然活性药物的稳定性和溶解性，增加了其主动靶向传递特性，增加了活性药物的生物利用度，通过化学偶联和物理包裹抗肿瘤药物，大大减少了药物的毒副作用，增加患者的耐受性。所述的天然活性药物-多糖靶向复合物，其中多糖选自低分子量肝素、脱硫酸化肝素、未分级肝素、透明质酸、海藻酸、软骨素、多硫酸化软骨素、羧甲基壳聚糖、羧乙基壳聚糖、季铵化羧甲基壳聚糖、N-辛基-0，N-羧甲基壳聚糖、羧甲基葡聚糖或羧甲基香菇多糖。所述的天然活性药物-多糖靶向复合物，其中天然活性药物，选自萜类物质熊果酸、甘草次酸、齐墩果酸和雷公藤甲素，酚类物质和厚朴酚和姜黄素，黄酮类物质藤黄酸和黄芩素以及蒽醌类物质大黄酸和白藜芦醇。所述的天然活性药物-多糖靶向复合物的制备方法，根据天然活性药物的结构不同，包括下列两个方法:1.天然活性药物的结构中含有羧基的①工艺1:天然活性药物溶于适当溶剂中，以二环己基碳二亚胺(DDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)为活化剂，采用二胺类为连接臂，通过酰胺反应，得到氨基化的天然活性药物。工艺I1:部分萜类物质通过氧化反应，将羟基氧化成羰基，所形成的3-羰基的熊果酸与盐酸羟胺溶解于吡啶中，反应生成白色固体，该白色固体与氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，乙酸钠(CH3COONa)和三氯化钛(TiCl3)溶解于甲醇中，反应生成氨基化的天然活性药物。②将多糖溶于反应溶剂中，以1-乙基-(3-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种天然活性药物?多糖靶向复合物，其特征在于该天然活性药物?多糖靶向复合物是通过下列方法制备得到的：将具有抗肿瘤活性的天然活性药物通过化学偶联的方法接枝到多糖的骨架上，与具有靶向传递能力的配体—二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?茴香酰胺(DSPE?PEG?AA)物理混合，形成天然活性药物?多糖靶向复合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚静，李园珂，周建平，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：