靶向性光控释放一氧化氮纳米复合材料药物体系及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一类具有荧光示踪、靶向输送、细胞内光控投递一氧化氮的多功能纳米药物体系的制备方法。该纳米体系以二氧化钛纳米粒子、碳量子点或石墨烯量子点等作为载体，金属钌、锰亚硝酰化合物作为外源的NO供体，叶酸、半乳糖分子等为靶向导向基团。该一氧化氮投递纳米体系有良好的生物兼容性及稳定性，具备荧光示踪功能，并能选择性向特定癌细胞光控投递一氧化氮，在有关体内NO缺乏引起的疾病治疗及光动力学疗法(PDT)等领域具有潜在应用前景和商业价值。

【技术实现步骤摘要】
靶向性光控释放一氧化氮纳米复合材料药物体系及其制备方法
本专利技术涉及无机纳米药物领域。具体的，本专利技术提供了一类具有荧光示踪、靶向输送、细胞内光控投递一氧化氮的多功能纳米复合材料药物体系及其制备方法。
技术介绍
一氧化氮(NO)是一种内源性的生物小分子，在很多的生理过程中具有非常重要的作用，如调节血压、免疫及炎症反应、神经传导和细胞凋亡等。NO生物功能的发挥取决于其在生物体内释放的位点、时间和剂量。低浓度(nmolL-1)的NO促进细胞增长，而高浓度(μmolL-1-mmolL-1)则会导致细胞的凋亡。NO是一种自由基气体，易与氧气反应，极不稳定，半衰期短。尽管NO具有许多的生物调节功能，但是由于它的不稳定性，限制了NO在临床医学的应用。因此，研究人员希望能够找到一种外源性的NO供体，其在储存期间可稳定保存，而在需要时通过外界的刺激，能够在特定的位置释放合适剂量的NO，从而达到NO介导的治疗作用。人们对各类外源性的NO供体包括有机NO供体和金属亚硝酰(M-NO)供体进行了大量研究(Huerta,S.etal.Intl.J.Oncology2008,33,909–927；Sortino,S.Chem.Soc.Rev.2010,39,2903–2913；Fry,N.L.etal.Acc.Chem.Res.2011,44,289-298；Naghavi,N.,etal.Small2013,9,22–35；Kim,J.etal.J.Mater.Chem.B2014,2,341–356.)。有机NO供体及其组成的各类投递平台，如有机硝酸酯RONO2、亚硝酸酯RONO、亚硝基硫醇RSNO等，虽然在一定的外界条件(光照，pH值变化，温度变化等)刺激下能够释放NO，但该类供体体系一般在生物体内不稳定，即时释放NO的剂量不可控，且缺乏靶向输送功能。而靶向性的缺乏，往往导致NO对正常细胞的杀伤，从而带来很大的毒副作用。光作为一种非侵入性易调控手段，通过调节光照强度和光照时间能够精确地控制金属亚硝酰供体释放NO的剂量。目前研究的金属亚硝酰供体主要有金属Mn,Fe,Cr,Ru等亚硝酰化合物。早期研究的金属亚硝酰供体只能在高能量的紫外光的激发下释放NO，于是研究人员通过改变金属的配体和连接一些生色基团(如荧光素、试卤灵、丹磺酰)或是将其负载在一些功能材料的表面(上转化材料、量子点)进而能够在可见光、近红外光照射下释放NO，这样有利于这些化合物在生物体系中的应用(Rose,M.J.etal.Coord.Chem.Rev.2008,252,2093–2114；Tfouni,E.etal.Coord.Chem.Rev.2010,254,353–371；Ford,P.C.NitricOxide2013,34,56–64.)。上述金属亚硝酰供体通过外界光照控制能够实现NO在生物体内的释放，但是如何能够在特定的区域或特定的细胞中即选择性释放适合浓度的NO仍然面临着挑战。因此，研究一种能够定点、定时、定量释放NO的药物(或体系)尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有靶向导向、可见光控释放NO的纳米复合材料药物体系及其制备方法。本专利技术的第一方面，提供了一种纳米复合材料药物体系，所述的药物体系包括：载体，所述的载体是纳米粒子；与所述载体相链接的外源NO供体；和与所述载体相链接的靶向导向基团。在另一优选例中，所述的载体选自下组：二氧化钛纳米粒子、碳量子点、石墨烯量子点、上转换纳米粒子、磁性纳米粒子或其组合。在另一优选例中，所述的载体是表面氨基化的载体。在另一优选例中，所述的外源NO供体是金属亚硝酰化合物；较佳地，所述的金属亚硝酰化合物具有下式I所示的结构：[(tpy′)M(R1)(NO)](PF6)3(I)其中，tpy′为三齿含氮配体，较佳地选自：4'-甲酸-2,2':6',2”-三联吡啶或其衍生物、2,2':6',2”-三联吡啶或其衍生物、或其组合；R1为二齿含氮配体，较佳地选自：DAMBO(硼二吡咯甲基衍生物)、邻苯二胺类衍生物、二氨基荧光素衍生物、二氨基罗丹明衍生物或3-甲酸-邻苯二胺、或其组合；M为金属。在另一优选例中，tpy′和R1中至少一个含有羧酸基团。在另一优选例中，M选自下组：Ru、Mn。在另一优选例中，所述的金属亚硝酰化合物选自下组：金属钌亚硝酰化合物，或金属锰亚硝酰化合物。在另一优选例中，所述的金属钌亚硝酰化合物为[(tpy′)Ru(R1)(NO)](PF6)3，其中tpy′为4'-甲酸-2,2':6',2”-三联吡啶，R1为DAMBO和/或邻苯二胺。在另一优选例中，所述的金属锰亚硝酰化合物为[(tpy′)Mn(R1)(NO)](PF6)3，其中tpy′为4'-甲酸-2,2':6',2”-三联吡啶，R1为DAMBO和/或邻苯二胺。在另一优选例中，所述的靶向导向基团选自下组：叶酸分子、半乳糖分子、生物素、或其组合。在另一优选例中，所述的载体通过共价键与所述外源NO供体相链接；和/或在另一优选例中，所述的载体通过共价键与所述靶向导向基团相链接。在另一优选例中，所述纳米复合材料药物体系的半径为3-200nm，较佳地为5-100nm。在本专利技术的第二方面，提供了一种制备本专利技术第一方面所述的纳米复合材料药物体系的方法，所述方法包括步骤：(1)提供外源NO供体、靶向导向基团和载体纳米粒子；(2)将所述的外源NO供体、所述靶向导向基团与所述载体纳米粒子进行共价负载，从而形成本专利技术第一方面所述的药物体系。在另一优选例中，在步骤(1)中，所述的外源NO供体包括金属亚硝酰化合物[(tpy′)M(R1)(NO)](PF6)3，tpy′为4'-甲酸-2,2':6',2”-三联吡啶，M为金属钌(Ru)或金属锰(Mn)，R1为DAMBO(硼二吡咯甲基衍生物)或邻苯二胺。在另一优选例中，所述的载体纳米粒子是表面氨基化的纳米粒子。在另一优选例中，所述步骤(2)中，先将所述的靶向导向基团与所述表面氨基化载体纳米粒子进行酰胺化反应，再将所述金属亚硝酰化合物和所述负载有靶向导向基团的纳米粒子载体进行酰胺化反应，从而制得所述的纳米复合材料药物体系。在另一优选例中，所述的外源NO供体包括金属亚硝酰化合物。在另一优选例中，所述的方法在步骤(1)之前还包括制备所述的外源NO供体的以下步骤：(a1)提供式A化合物，M(tpy′)Cl3(A)其中,M为金属，较佳地选自下组：Ru、Mn；tpy′为三齿含氮配体；(a2)在惰性气氛中，用所述的M(tpy′)Cl3与R1以及NH4PF6反应，形成[(tpy′)M(R1)Cl](PF6)3；其中，R1选自下组：DAMBO(硼二吡咯甲基衍生物)或邻苯二胺；(a3)在合适溶剂中，将所述的[(tpy′)M(R1)Cl](PF6)3与亚硝酸盐反应，得到[(tpy′)M(R1)NO2](PF6)；(a4)将[(tpy′)M(R1)NO2](PF6)与酸和NH4PF6反应，得到所述的外源NO供体。在另一优选例中，酸选自以下组：HNO3、H2SO4、HPF6或盐酸。在另一优选例中，所述的步骤(a2)在惰性气体环境中进行。在另一优选例中，所述的步骤(a4)在0℃～室温(如25℃)下进行。在另一优选例中，所述的方法在步骤(1)之前还包本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米复合材料药物体系，其特征在于，所述的药物体系包括：载体，所述的载体是纳米粒子；与所述载体相链接的外源NO供体；和与所述载体相链接的靶向导向基团。

【技术特征摘要】
1.一种纳米复合材料药物体系，其特征在于，所述的药物体系包括：载体，所述的载体是纳米粒子；与所述载体相链接的外源NO供体；和与所述载体相链接的靶向导向基团，其中，所述的载体选自下组：二氧化钛纳米粒子、碳量子点和/或石墨烯量子点；其中，所述的外源NO供体是金属亚硝酰化合物，并且所述的金属亚硝酰化合物具有下式I所示的结构：[(tpy′)M(R1)(NO)](PF6)3(I)，其中，tpy′为三齿含氮配体，选自：4'-甲酸-2,2':6',2”-三联吡啶、2,2':6',2”-三联吡啶、或其组合；R1为二齿含氮配体，选自：DAMBO(硼二吡咯甲基)、邻苯二胺类、或其组合；其中，M为金属Ru。2.如权利要求1所述的药物体系，其特征在于，所述的靶向导向基团选自下组：叶酸分子、半乳糖分子、生物素、或其组合。3.如权利要求1所述的药物体系，其特征在于，所述的载体通过共价键与所述外源NO供体相链接；和/或所述的载体通过共价键与所述靶向导向基团相链接。4.一种制备如权利要求1所述的纳米复合材料药物体系的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)提供外源NO供体、靶向导向基团和载体纳米粒子；(2)将所述的外源NO供体、所述靶向导向基团与所述载体纳米粒子进行共价负载，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘劲刚，向慧静，唐伟伟，邓乔，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31