一类2，5‑二取代苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类2，5‑二取代苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途。具体而言，本发明专利技术涉及如下式I所示化合物、其制备方法、其药物组合物以及该类化合物作为CCR6拮抗剂在制备治疗由CCR6介导的疾病的药物中的应用，其中，所述由CCR6介导的疾病可以为自身免疫性疾病、炎症、银屑病、多发性硬化症或癌症等。

【技术实现步骤摘要】
一类2，5- 二取代苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一类2，5- 二取代苯磺酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途，该类化合物可作为CCR6拮抗剂，用于制备治疗由CCR6介导的疾病的药物。
技术介绍
趋化因子受体CCR6是一个七次跨膜的G蛋白偶联受体，主要表达于T细胞、B细胞亚群和树突细胞等，CCL20是其惟一的配体。CCL20即巨噬细胞炎症蛋白3 (macrophageinflammatory protein 3, ΜΙΡ-3 α )，主要表达于肝脏、胚胎、肺、皮肤、淋巴结以及外周血淋巴细胞。由于其表达的广泛性，因此参与了众多疾病的发生过程，如肠炎，银屑病，类风湿性关节炎及多发性硬化症等自身免疫性疾病。CCL20与CCR6间的相互作用在肠道炎症的形成中发挥重要作用。肠上皮细胞上表达的CCL20可与T细胞表面的CCR6结合活化、趋化T细胞向肠部迁移，促进炎性细胞因子和炎症介质释放。而炎性细胞因子又进一步使趋化因子及其受体表达上调，加重炎症，产生恶性循环。炎症区域产生的趋化因子对淋巴细胞的活化、趋化作用是引起组织病理损伤的基础。因此，阻断CCL20/CCR6信号途径可能使黏膜炎症得以减轻。Varona等(Varona R，Cadenas V, Flores J, et al.CCR6 has a nonredundant role in the development ofinflammatory bowel disease.Eur J Immunol, 2003，33 (10): 2937-2946.)发现，CCR6 缺失可改变肠黏膜的白细胞内稳态和细胞因子环境，使三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的小鼠结肠炎症减轻.提示CCL20/CCR6在体内肠道免疫反应中起关键作用。Katchar等(KatcharK,Kelly C P,Keates S，et al.MIP_3alpha neutralizing monocloual antibody protectsagainst TNBS induced colonic injury and inflammation in mice.Am J PhysiolGastrointest Liver Physicl, 2007, 292(5):G1263-G1271.)的研究显示，在TNBS诱导的小鼠结肠炎中，结肠组织CCL20蛋白水平明显上调，并伴有黏膜固有层CCR6阳性CD4+T细胞和⑶8+T细胞比例上升 ；而以CCL20单抗(lmg/kg)阻断CCL20的生物学活性，可显著减轻TNBS诱导的结肠损伤和T细胞募集。这些结果提示通过阻断CCL20/CCR6的信号通路可有效治疗小鼠实验性结肠炎。肝脏炎症时，外周血T淋巴细胞激活，激活的T细胞表达CCR6后便获得了向炎症部位迁移的能力。在MIP-3a/CCR6相互作用下，这些激活的T淋巴细胞向肝脏内迁移，介导肝脏局部免疫，参与病毒清除，可能同时也带来了免疫病理反应。研究发现，慢性HCV感染者CCR6的表达较正常人明显升高，肝功能异常者CCR6的表达低于肝功能正常者。提示慢性HCV感染者外周淋巴细胞被激活，部分激活的效应性T细胞在CCR6介导下迁移至肝脏，引起局部免疫。在皮肤组织中，CCL20主要存在于角质形成细胞(KC)、皮肤成纤维细胞、皮肤微血管内皮细胞及树突状细胞(Rossi D L, Vicari A P,Franz-Bacon K, et al.1dentificationthrough bioinformatics of two new macrophage preinflammatory human chemokines:MIP_3alpha and MIP_3beta.J Immunol,1997，158 (3):1033-1036.Tanaka Y,Imai T, BabaM，et al.Selective expression of liver and activation-regulated chemokine(LARC)in intestinal epithelium in mice and humans.Eur J Immunol，1999，29(2):633-642.)。研究发现，记忆/效应T细胞以及未成熟树突状细胞表面均有CCR6的表达。因而，CCL20是这两类细胞强有力的趋化物，并认为是目前所了解的最有力的吸引郎格汉斯细胞(LC)前体的趋化因子(Dieu-Nosjean M C，Massacrier C，Homey B，et al.Macrophage inflammatoryprotein 3alpha is expressed at inflamed epithelial surfaces and is the mostpotent chemokine known in attracting Langerhans cell precursors.J Exp Med,2000，192(5):705-718)。大量证据表明，T细胞以及树突状细胞尤其是LC在银屑病的炎症产生机制中发挥作用，而CCL20及CCR6则有可能通过对记忆/效应T细胞以及未成熟树突状细胞的吸引，促进T细胞及树突状细胞在局部聚集，从而参与银屑病的发生，这一点在体外实验中已得到了证实(Uyemura K，Yamamura Mj Fivenson D F，et al.The cytokinenetwork in lesional and lesion-free psoriatic skin is characterized by aT-helper type I cell-mediated response.J Invest Dermatol，1993，101 (5):701-705.Sehon M P.Animal models of psoriasis-what can we learn from them?J InvestDermatol, 1999，112 (4):405-410.Homey B，Dieu-Nosjean M C，Wiesenborn A，etal.Up-regulation of macrophage inf I ammatory protein-3 alpha/CCL20 and CCchemokine receptor 6 in psoriasis.J Immunol，2000，164 (12):6621-6632.)。研究结果显示，在正常人皮肤组织及银屑病患者皮损中均有CCL20及CCR6 mRNA的表达，银屑病患者皮损中该趋化因子及受体mRNA的表达较正常人皮肤组织明显增高，差异有显著性(P<0.001) ο CCL20受前炎性细胞因子IL-Ιβ、IFN-Y、IL-17等的调控，在这些细胞因子的诱导下，CCL20的表达明显上调；CCL20借助CCR6促进记忆/效应T细胞以及未成熟树突状细胞在局部聚集，而记忆/效应T细胞则是IL-1 β、IFN- Y、IL-17等多种细胞因子的主要来源细胞，而且 这些细胞因子在银屑病的发病中均发挥着一定的作用(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的2，5?二取代苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，式I中，A环为3?8元脂肪环、脂肪杂环、芳环或芳杂环，所述的脂肪杂环或芳杂环包括1?3个选自N、O和S中的杂原子；R2为H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、C1?C6烷胺基、卤素、氨基、硝基、羟基、CN或CF3；R3为H、C1?C6烷基、C2?C6烯基、C2?C6炔基、C3?C8环烷基、苄基或R4为H、未取代的或被1?3个取代基取代的C5?C12芳基、或未取代的或被1?3个取代基取代的含有1?2个选自N、O和S中的杂原子的5到12元杂环基，所述的取代基选自下列原子或基团：C1?C6烷基、C2?C6烯基、C2?C6炔基、C1?C6烷氧基、C1?C6烷胺基、C3?C8环烷基、C5?C12芳基、C5?C12杂芳基、卤素、羟基、氨基、CF3、CN和NO2；L不存在或为C1?C6亚烷基、C1?C6亚烷基羰基；或者，当L不存在时，R3与R4可以和它们相邻的氮原子一起形成五到七元环。FDA00002010300900011.jpg,FDA00002010300900012.jpg

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的2，5- 二取代苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物， 2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， 3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， 4.一类2，5-二取代苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，所述化合物为: N-苄基-5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基苯磺酰胺， 2-(3-(3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基磺酰基)-4-甲氧基苄基)异吲哚啉_1，3-二酮，5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)苯磺酰胺， 5-((1，3_ 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基-N-苯乙基苯磺酰胺， 5-((1，3_ 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-(4-氟苄基)-2-甲氧基苯磺酰胺， N- (3，4- 二氯苄基)-5- ((I, 3- 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基苯磺酰胺，N- (2,4- 二氯苄基)-5-((1，3_ 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基苯磺酰胺，N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-5-((1，3_ 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基苯磺酰胺， 5-((1，3_ 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺， 5-((1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-(4-碘苄基)-2-甲氧基苯磺酰胺，N- (2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-5- ((I，3- 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基苯磺酰胺， 5-((1，3_ 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基-N-(4-硝基苄基)苯磺酰胺，5-((1，3_ 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基-N-(4-(噻吩-2-基)苄基)苯磺酰胺， N- (4-氯苄基)-5-((1，3_ 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基苯磺酰胺，5-((1，3_ 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基-N-(4-甲基苄基)苯磺酰胺，5-((1，3_ 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺， N- (3,4- 二甲基苄基)-5- ((1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基苯磺酰胺， N-(4-溴苄基)-5-((1，3_ 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基苯磺酰胺， N-苄基-5-((1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺， N-苄基-5-((1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-乙基-2-甲氧基苯磺酰胺， N-苄基-5-((1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺， N-苄基-N- 丁基-5-((1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基苯磺酰胺， N-苄基-5-((1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-N-异丁基-2-甲氧基苯磺酰胺， N-苄基-5-((1,3- 二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲氧基-N-丙基苯磺酰胺， N-苄基-5-((1,3- 二氧代-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)_ 基)甲基)-2_甲氧基-N-甲基苯 磺酰胺， N-苄基-5-((1,3- 二氧代-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)_ 基)甲基)-N-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺， N-苄基-5-((1,3- 二氧代-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)_ 基)甲基)-N-乙基-2-甲氧基苯磺酰胺， N-苄基-N- 丁基-5- ((I，3- 二氧代-1H-异吲哚-2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH)-基)甲基)-2-甲氧基苯磺酰胺， N-苄基-5-((1,3- 二氧代-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)_ 基)甲基)-2_甲氧基苯磺酰胺， N-苄基-5-((1,3- 二氧代-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)_ 基)甲基)-N-异丁基-2-甲氧基苯磺酰胺， N-苄基-5-((1,3- 二氧代-1H-异吲哚-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)_ 基)甲基)-2-甲氧基-N-丙基苯磺酰胺， 2-(3- (3,4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基磺酰基)-4-甲氧基苄基)六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)_ 二酮， 5- ((I，3- 二氧代-1H-异吲哚-2 (3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)甲基)_2_ 甲氧基-N-苯乙基苯磺酰胺， 5- ((I，3- 二氧代-1H-异吲哚-2 (3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)甲基)_2_ 甲氧基-N-(I，2，3，4-四氢萘-1-基)苯磺酰胺， 5- ((I, 3- 二氧代-1H-异吲哚-2 (3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)甲基)-N- (4-氟苄基)-2_甲氧基苯磺酰胺，5- ((I，3- 二氧代-1H-异吲哚-2 (3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)甲基)_2_ 甲氧基-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺， 5-((1, 3- 二氧代-1H-异吲哚-2 (3H，3aH，4H，5H，...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙亚秋，谢欣，曹斌，张菲菲，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：