一类吡唑并吡啶类化合物及其制备方法、用途和药物组合物技术

本发明专利技术提供了通式(I)的吡唑并吡啶类化合物、其制备方法、用途及药物组合物。该类化合物能抑制PI3K活性，因此可以用于制备治疗由PI3K-AKT-mTOR信号通路功能失调所导致的疾病或病症的药物，所述疾病或病症为恶性肿瘤、免疫性疾病、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病等。通式(I)

【技术实现步骤摘要】
一类吡唑并吡啶类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，本专利技术涉及如下通式(I)所示的一类吡唑并吡啶类化合物、其制备方法、用途和药物组合物。该类化合物可用作磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K，Phosphoinositide3-kinases)抑制剂，因此可用于制备治疗由PI3K-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病和病症的药物。本专利技术还涉及含有该类化合物作为活性成分的药用组合物。
技术介绍
PI3K为一类脂激酶，作为受体型酪氨酸激酶及G蛋白偶联受体主要的下游效应器，PI3K通过磷酸化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)使其转化为3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，而将各种生长因子及细胞因子的信号传至细胞内。PIP3做为细胞内第二信使可以激活AKT(PKB)以及其他下游的效应器从而引起一系列的生物学效应。mTOR是AKT下游重要的效应器之一，其为丝氨酸/苏氨酸激酶，属于磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶（PIKK）家族，mTOR与PI3K二者的催化域具有高度的同源性。(VivancoI，SawyersCL.Nat.Rev.Cancer2002；2：489-501)。mTOR存在着两种结构和功能不同的复合物：mTORC1（mTORcomplex1）和mTORC2（mTORcomplex2）。根据PI3K的结构特点和底物特异性不同可将其分为I、II、III三类，其中以I类研究得最为深入。I类PI3Ks为异源二聚体，由一个催化亚基(分子量110kDa，表示为p110)和一个调节亚基组成，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ四个同源异构体，其催化亚基分别为p110α、p110β、p110γ及p110δ(KongDX，YamoriT.Curr.Med.Chem.2009；16：2839-2854)。PI3K一经激活，能磷酸化PIP2为PIP3，PIP3做为细胞内重要的第二信使，可与PDK1和AKT的PH结构域结合而将它们募集至细胞膜。然后PDK1磷酸化AKT的T308位点和mTORC2磷酸化AKT的S473位点使得AKT完全激活，激活后的AKT再将信号传递给下游的效应器，如mTORC1，从而调控细胞增殖、存活、凋亡、血管生成等生物学过程。肿瘤抑制基因蛋白PTEN作为一个磷酯酶，其催化PIP3脱磷酸化成PIP2，从而拮抗PI3K的作用，负性调节PI3K信号通路。而被AKT激活后的mTORC1则能磷酸化多个下游底物，如S6K、4EBP1等从而调控mRNA的翻译、蛋白合成，促进细胞生长和增殖。PI3K-AKT-mTOR信号通路调控着细胞存活、增殖、分化、凋亡、血管生成等众多细胞生物学过程，而这些生物学过程在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用。近年来人类肿瘤基因组学的研究表明，在多种人类肿瘤中，PI3K-AKT-mTOR信号通路由于其中的许多关键节点蛋白的编码基因存在突变而过度激活，如编码PI3K的基因在多种肿瘤中存在不同程度的功能获得性突变、扩增或过度表达，而PTEN则普遍缺失，这些使得抑制PI3K活性成为肿瘤治疗的重要策略(LiuPX，ChengHL，RobertsTM，ZhaoJJ.Nat.Rev.DrugDiscovery2009；8：627-644)。目前已有数个PI3K抑制剂进入临床研究阶段，这预示着PI3K抑制剂极有可能成为新一代的抗肿瘤药物进入临床使用。本专利技术正是以PI3K为靶点，开发能够治疗由PI3K-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病或病症(特别是肿瘤)的药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一类吡唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的又一目的是提供该类化合物在制备药物中的用途。本专利技术的再一目的是提供包含该类化合物作为活性成分的药物组合物。根据本专利技术的目的，提供了具有如下通式(I)结构的吡唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐：通式(I)其中：R1为含有1-4个选自N、O和S中的杂原子的5元~10元杂芳基；优选为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5元-10元杂芳基；更优选为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的6元杂芳基；进一步优选为含有1-2个N原子的6元杂芳基（如，吡啶或哒嗪）；R2为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氨基、氰基、羟基或硝基；优选为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；更优选为氢；R3为-SO2NHR4或-NHSO2R4，其中R4为C6-C10芳基，所述芳基非必须地被1-5个选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤素中的基团取代；优选地，R3为-NHSO2R4，其中R4为C6-C10芳基，所述芳基非必须地被1-5个选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤素中的基团取代；更优选地，R3为-NHSO2R4，其中R4为未取代的或被1-3个甲基或卤素原子取代的苯基；X为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、氰基或羟基；优选为C1-C4烷氧基或卤素；更优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基；最优选为甲氧基；所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。通式(I)的化合物具有碱性基团，因此可与无机酸或有机酸形成“药学上可接受的盐”，当这种盐可能时，包括可药用酸加成盐，通过用无机酸或有机酸处理通式(I)化合物的游离碱，可以得到药学上可接受的盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，所述的有机酸如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸等。制备本专利技术具有通式(I)结构的化合物的原料为市售产品(例如可从西格玛奥德里奇公司获得)，或者使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。制备路线为：步骤a：化合物A和化合物B在钯催化剂存在下发生Suzuki偶联反应得到中间体C；步骤b：中间体C的吡唑并吡啶母核的3位碘代得到中间体D，碘代试剂为[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，反应溶剂为二氯甲烷或氯仿，反应温度为20℃-100℃之间；步骤c：中间体D和R1取代的硼酸在钯催化剂存在下发生Suzuki偶联反应，或者中间体D和R1取代的三正丁基锡烷在钯催化剂存在下发生Stille偶联反应，从而得到通式(I)结构的化合物。在上述制备通式(I)结构的化合物的路线中：Suzuki偶联反应中使用的钯催化剂为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，反应溶剂为1,4-二氧六环/水混合溶剂，反应温度为80℃-130℃之间，可采用常规加热或者微波加热条件；Stille偶联反应中使用的钯催化剂为四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯，反应溶剂为1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为80℃-130℃之间，可采用常规加热或者微波加热条件；其中，R1、R2、R3和X与前述定义相同。生物学测试表明本专利技术提供的化合物是PI3K抑制剂，因此，本专利技术的化合物可以用于制备治疗由PI3K-AKT-mTOR信号通路功能失调而导致的疾病或病症的药物。这些疾病和病症包括增殖性疾病(如恶性肿瘤)、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经疾病。代谢/内分泌障碍的实例包括糖尿病和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有如下通式(I)结构的吡唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐：通式(I)其中：R1为含有1?4个选自N、O和S中的杂原子的5元~10元杂芳基；R2为氢、C1?C6烷基、C1?C4烷氧基、卤素、氨基、氰基、羟基或硝基；R3为?SO2NHR4或?NHSO2R4，其中R4为C6?C10芳基，所述芳基非必须地被1?5个选自C1?C6烷基、C3?C6环烷基和卤素中的基团取代；X为C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、卤素、氨基、氰基或羟基；所述卤素为氟、氯、溴或碘。FDA00001908315300011.jpg

【技术特征摘要】
1.一种具有如下通式(I)结构的吡唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5元-10元杂芳基；R2为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；R3为-NHSO2R4，其中R4为C6-C10芳基，所述芳基非必须地被1-5个选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤素中的基团取代；X为C1-C4烷氧基或卤素；所述卤素为氟、氯或溴。2.根据权利要求1所述的吡唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的6元杂芳基；R2为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；R3为-NHSO2R4，其中R4为C6-C10芳基，所述芳基非必须地被1-5个选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤素中的基团取代；X为C1-C4烷氧基或卤素；所述卤素为氟、氯或溴。3.根据权利要求1所述的吡唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为含有1-2个N原子的6元杂芳基；R2为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；R3为-NHSO2R4，其中R4为C6-C10芳基，所述芳基非必须地被1-5个选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和卤素中的基团取代；X为甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述卤素为氟、氯或溴。4.根据权利要求1所述的吡唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为吡啶或哒嗪；R2为氢；R3为-NHSO2R4，其中R4为未取代的或被1-3个甲基或卤素原子取代的苯基；X为甲氧基。5.根据权利要求1所述的吡唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐为通式(I)化合物与有机酸或无机酸形成的盐，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，所述有机酸为抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。6.一种制备根据权利要求1所述的吡唑并吡啶类化合物的方法，其制备路线为：...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈竞康，丁健，蒙凌华，孟韬，周华勇，王昕，王艺，陈奕，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：