1型11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂制造技术

式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合。抑制1型11-β-羟基类固醇脱氢酶的方法。治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合症以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和适应症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】式(I)化合物、其可药用盐、前药或它们的组合。抑制1型11-β-羟基类固醇脱氢酶的方法。治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合症以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和适应症的方法。【专利说明】1型11- β -羟基类固醇脱氢酶抑制剂本申请是国际申请号为PCT / US2007 / 066125、国际申请日为2007年4月6日、专利技术名称为“I型ll-β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200780012336.8。本申请要求以2006年4月7日提交的美国临时专利申请N0.60 / 790，141为优先权，该申请作为本文的参考。
本专利技术涉及酶抑制剂化合物，更具体地说，是I型ll-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂。
技术介绍
胰岛素是一种调节葡萄糖和脂类代谢的激素。胰岛素的损伤作用(即，胰岛素抗性)导致胰岛素诱导的葡萄糖摄取、氧化和储存降低、胰岛素依赖性抑制的脂肪酸从脂肪组织中释放(即，脂解)减少以及胰岛素介导的肝脏葡萄糖产生和分泌的抑制减少。胰岛素抗性常发生于导致增加的和过早的发作率和死亡率的疾病中。糖尿病的特征为在禁食状态或在葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。虽然这种疾病可能由若干潜在的因素所引起，但是它通常被分为两种类型，I型和II型糖尿病。I型糖尿病，也称为胰岛素依赖型糖尿病(“IDDM”)，由胰岛素的产生和分泌减少引起。II型糖尿病，也称为非胰岛素依赖型糖尿病(“NIDDM”)，胰岛素抗性是一种在高血糖症的发展过程中的重要致病因素。典型地，在II型糖尿病患者中，胰岛素水平是升高的(即，高胰岛素血症)，但是这种补偿性增加不足以克服胰岛素抗性。I型和II型糖尿病中的持续性或非受控性高血糖症与大血管和/或微血管并发症，包括动脉粥样硬化、冠心病、外周血管疾 病、中风、肾病、神经病和视网膜病的发作率增加有关。胰岛素抗性，即使在没有重度高血糖症的情况下，也是代谢综合症的一个组成部分。最近，已经确定了代谢综合症的诊断标准。为了确诊患者是否具有代谢综合症，必须满足下列五个标准中的三个:血压高于130 / 85mmHg，空腹血糖高于IlOmg / dl，腹部肥胖症高于40"(男性)或35"(女性)腰围以及血脂改变如甘油三酯增至高于150mg / dl或HDL胆固醇减至低于40mg / dl (男性)或50mg/ dl (女性)。目前,仅在美国，估计约有5千万成人符合这些标准。这些人，不管他们是否已经发展成显性糖尿病，但发展为上述II型糖尿病的大血管和微血管并发症的风险正不断增加。已经认识到II型糖尿病的现有治疗具有局限性。饮食和体育锻炼对II型糖尿病患者中具有深远的益处，但是顺应性差。即使在顺应性良好的患者中，也可能需要其它形式的治疗以进一步改善葡萄糖和脂类代谢。一种治疗策略是增加胰岛素水平以克服胰岛素抗性。这可以通过直接注射胰岛素或通过刺激内源性胰腺β细胞的胰岛素分泌来实现。磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氨茴苯酸是刺激胰岛素分泌，由此增加循环胰岛素浓度至足够高以刺激胰岛素抗性组织的药物的实例(即，胰岛素促泌剂)。然而，胰岛素和胰岛素促泌剂可能导致危险地低葡萄糖浓度(即，低血糖)。此外，胰岛素促泌剂随时间经常会失去治疗效力。两种双胍药物，二甲双胍和苯乙双胍，可以改善糖尿病患者的胰岛素敏感性和葡萄糖代谢作用。然而，该作用机理还不完全清楚。这两种药物可以导致乳酸酸中毒和胃肠道副作用(例如，恶心或腹泻)。α -葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)可以延迟餐后碳水化合物经肠的吸收，这反过来可降低血糖水平，特别是在餐后时间。与双胍类一样，这些化合物也会引起胃肠道副作用。格列酮类(即，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是一类较新的II型糖尿病治疗用化合物。这些药物可以降低多个组织中的胰岛素抗性，由此降低血糖。还可以避免低血糖的风险。格列酮类化合物改变过氧化物酶增殖剂活化受体(“PPAR”)Y亚型的活性。目前认为，PPAR是这些化合物的有益效果的主要机理的主要治疗靶。目前，用于治疗II型糖尿病和/或血脂异常的PPAR蛋白家族的其它调节剂正处于开发阶段。市售的格列酮类具有副作用，包括体重增加和外周性水肿。仍需要使糖尿病患者的血糖水平正常化的其他治疗手段。其它治疗策略正在探索中。例如，涉及增加胰岛素分泌的胰高血糖素样肽1( “GLP-1”)类似物和二肽基肽酶IV( “DPP-1V”)的抑制剂的研究正在进行。其它实例包括:参与肝脏葡萄糖的产生和分泌的关键酶的抑制剂(如，果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂)和参与胰岛素信号的直接调节的酶(如，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1Β，或“ΡΤΡ-1Β”)。另一种治疗或预防性治疗糖尿病的方法包括使用I型ll-β-羟基类固醇脱氢酶(ΙΙβ-HSDl)的抑制剂。该类方法论述于 J.R.Seckl et al, Endocrinology, 142:1371-1376,2001和其中引述的各种参考文献。11 β-HSD1，是一种在肝脏和脂肪组织高度表达的酶，其使可的松转化`为氢化可的松，这导致氢化可的松较高的局部浓度。氢化可的松(人类中)是糖皮质激素的活性形式，而可的松(人类中)是糖皮质激素的非活性形式。糖皮质激素是留类激素，它们是葡萄糖和脂类代谢的有效调节剂。过度的糖皮质激素作用可导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常、腹部肥胖增加和高血压。因此，抑制11 β -HSDl将阻止或减轻糖皮质激素作用的组织特异性放大，并且传递对血压以及葡萄糖和脂类代谢的有益影响。因而，需要抑制11 β -HSDl的化合物，从而有益于非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合症以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和适应症的患者。专利技术概述本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或者它们的组合:r^n R4(O其中:η 是 I 或 2;R1是环烷基或者杂环，它们各自独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代:烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、1、-CN、-NO2, -ORb, -SRb, -S(O)Rz、-S (O) 2Rz、-NRaRb、-C (O) Rb、-C (O) ORb、-C (O) NRaRb、-S (O) 2NRaRb、-C (=N0H) NH2、-C (=NH) NH2、Rc、- (CRdRe) m_CN、- (CRdRe) m_0Rb、_ (CRdRe) m_SRb、- (CRdRe) m_S (0) 2RZ、- (CRdRe) m_NRaRb、- (CRdRe)m-C(0)Rb、-(CRdRe)m-C (O)ORb、- (CRdRe) m_S (0) 2NRaRb、- (CRdRe) m-Rc、-N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)Rb、-N (Ra)-(CRdRe)m-C(O) ORb、-N (Ra)-(CRdRe)m-C(O) NRaRb、-O-(CRdRe)m-C(O) Rb、-O-(CRdRe)m-C (0) ORb 和-0- (CRdRe) m-C (0) NRaRb ；R2和R3彼此独立本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或者它们的组合：其中：n是1或2；R1是环烷基或者杂环，它们各自独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、I、?CN、?NO2、?ORb、?SRb、?S(O)Rz、?S(O)2Rz、?NRaRb、?C(O)Rb、?C(O)ORb、?C(O)NRaRb、?S(O)2NRaRb、?C(＝NOH)NH2、?C(＝NH)NH2、Rc、?(CRdRe)m?CN、?(CRdRe)m?ORb、?(CRdRe)m?SRb、?(CRdRe)m?S(O)2Rz、?(CRdRe)m?NRaRb、?(CRdRe)m?C(O)Rb、?(CRdRe)m?C(O)ORb、?(CRdRe)m?S(O)2NRaRb、?(CRdRe)m?Rc、?N(Ra)?(CRdRe)m?C(O)Rb、?N(Ra)?(CRdRe)m?C(O)ORb、?N(Ra)?(CRdRe)m?C(O)NRaRb、?O?(CRdRe)m?C(O)Rb、?O?(CRdRe)m?C(O)ORb和?O?(CRdRe)m?C(O)NRaRb；R2和R3彼此独立地是氢、烷基、Rc或?(CRdRe)m?Rc，或者R2和R3与它们所连的原子一起形成环烷基，R4是?E?G或者?(CRdRe)m?E?G，其中E各自独立地是O、S、S(O)、S(O)2、N(Re)或者一个键；G各自独立地是烷基、卤代烷基、?(CRdRe)m?ORd、?(CRdRe)m?C(O)ORd、?RA或者(CRdRe)m?RA，其中RA各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环，并且各个RA独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、I、?CN、?NO2、?ORd、?S(Rd)、?S(O)(烷基)、?S(O)(卤代烷基)、?S(O)2(烷基)、?S(O)2(卤代烷基)、?NRdRe、?C(O)(Rd)、?C(O)ORd、?C(O)NRdRe、?S(O)2NRdRe、Rc、?(CRdRe)m?CN、?(CRdRe)m?NO2、?(CRdRe)m?ORd、?(CRdRe)m?S(Rd)、?(CRdRe)m?S(O)(烷基)、?(CRdRe)m?S(O)(卤代烷基)、?(CRdRe)m?S(O)2(烷基)、?(CRdRe)m?S(O)2(卤代烷基)、?(CRdRe)m?NRdRe、?(CRdRe)m?C(O)(Rd)、?(CRdRe)m?C(O)ORd、 ?(CRdRe)m?C(O)NRdRe、?(CRdRe)m?S(O)2NRdRe和?(CRdRe)m?Rc；Rs各自独立地是氢或者烷基；Rb各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、Rc或者(CRdRe)m?Rc；Rz各自独立地是烷基、卤代烷基、Rc或者(CRdRe)m?Rc；Rc各自独立地是芳基、杂芳基、环烷基或者杂环，其中每个Rc独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、链烯基、卤代烷基、Cl、Br、F、I、?CN、?NO2、?ORd、?S(Rd)、?S(O)(烷基)、?S(O)(卤代烷基)、?S(O)2(烷基)、?S(O)2(卤代烷基)、?NRdRe、?C(O)(Rd)、?C(O)ORd、?C(O)NRdRe、?S(O)2NRdRe、?(CRdRe)m?CN、?(CRdRe)m?NO2、?(CRdRe)m?ORd、?(CRdRe)m?S(Rd)、?(CRdRe)m?S(O)(烷基)、?(CRdRe)m?S(O)(卤代烷基)、?(CRdRe)m?S(O)2(烷基)、?(CRdRe)m?S(O)2(卤代烷基)、?(CRdRe)m?NRdRe、?(CRdRe)m?C(O)(Rd)、?(CRdRe)m?C(O)ORd、?(CRdRe)m?C(O)NRdRe和?(CRdRe)m?S(O)2NRdRe；Rd和Re各自独立地是氢、烷基或者卤代烷基；且m是0、1、2、3、4、5或6。FDA0000372877650000011.jpg...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：VS叶，R库鲁库拉叙里亚，DJ马达，JT林克，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
类型：发明
国别省市：