化合物及其用途制造技术

技术编号:9240494 阅读:160 留言:0更新日期:2013-10-10 04:11
本发明专利技术公开了化合物及其用于治疗传染病的用途。本发明专利技术描述的式(I)化合物,其衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、药学上可接受的盐和药物组合物也用作β-内酰胺酶抑制剂,其恢复/增强合适的抗生素试剂的抗生谱。式(I)化合物作为β-内酰胺酶抑制剂。这些化合物恢复/增强β-内酰胺抗生素抗碳青霉烯的活性。这些化合物可用于检测β-内酰胺酶的诊断方法中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物及其用途
本专利技术所述的是β-内酰胺化合物作为β-内酰胺酶抑制剂的用途,其类似物、衍生物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、药学上可接受的盐、酯、前药及其代谢物用于与合适的抗生素组合治疗细菌感染的用途。本专利技术描述了用于治疗细菌感染的这些化合物的药物组合物。本文所描述的化合物用作检测β-内酰胺酶的诊断试剂。
技术介绍
β-内酰胺类抗生素,即青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类,单环β-内酰胺类是经常使用的抗生素。已知由微生物产生的β-内酰胺酶水解β-内酰胺环,从而使抗菌活性失活。为了抑制β-内酰胺酶,将β-内酰胺酶抑制剂与抗生素联合给药。这些抑制剂与β-内酰胺酶结合后比单独β-内酰胺抗生素能发挥更大的作用。这种组合帮助抗生素发挥其抗菌效果,而其抗菌效果不会因β-内酰胺酶而下降。几种抗生素/β-内酰胺酶抑制剂的组合在市场上已存在,例如,氨苄西林/舒巴坦,阿莫西林/克拉维酸,替卡西林/克拉维酸,哌拉西林/他佐巴坦等。这些β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合抗生素用于在社区和在医院环境中治疗产β-内酰胺酶的细菌引起的感染-但除了碳青霉烯酶和抑制剂抗性的β-内酰胺酶。抗菌药物,尤其是β-内酰胺抗生素的广泛使用带来的日益增长的问题是在抗生素耐药性方面的发展。抗生素耐药性的一个重要诱因在于β-内酰胺酶(例如,碳青霉烯酶,头孢菌素酶,青霉素酶,ESBL,抑制剂抗性的β-内酰胺酶,等)。在许多已知的β-内酰胺酶中,碳青霉烯酶(例如,KPC,Sme,NMC-A,IMI等)是最近发现的,它们可水解所有类别的β-内酰胺抗生素(Drawz,S.M.和Bonomo,R.A.Clin.Microbiol.Rev.2010,23(1),160-201)。已知这些酶有多药耐受性(MDR)的作用。考虑到开发有效抵抗不断变化的β-内酰胺酶的β-内酰胺酶抑制剂(BLI)方面的迫切需要,我们的研究工作致力于鉴定潜在的由式(I)的化合物得到的BLI。为解决对于特定检测β-内酰胺酶的合适诊断方法的需要,使用式(I)化合物确定诊断方法。已知许多β-内酰胺酶抑制剂在文献中公开,而式(A)的化合物公开于US4,562,073中,其中R1为氢或三烷基甲硅烷基;R2为氢、三烷基甲硅烷基或COOR2',其中R2'为氢,C1-18烷基,C2-7烷氧基甲基,C3-8烷基羰基氧甲基,C4-9烷基羰基氧乙基、(C5-7环烷基)羰基氧甲基,C9-14苯甲基羰基氧甲基,C3-8烷氧基羰基甲基,C4-9烷氧基羰基乙基,酞基,2(5H)-呋喃酮-4-基,γ-丁内酯-4-基,被1至3个卤素原子取代的卤代C1-6烷基,C1-6烷氧基或硝基取代的或未取代的苯甲基,二苯甲基,四氢吡喃基,二甲基氨基乙基,二甲基氯硅烷基,三氯甲硅基,(5-取代的C1-6烷基或苯基或未取代的-2-氧代-1,3-二氧环戊烷(dioxoden)-4-基)甲基,C8-13苯甲酰基氧烷基或用于形成药学上可接受的盐的集团;且R3与以上R2'有相同的含义。我们的专利,US7,687,488B2(印度同族IN1217CHE2006)公开了式(B)化合物。这些化合物被证明能够增强抗生素的活性。式中,A=C或N;Het为三至七元杂环;R1代表羧酸根阴离子或-COOR4,其中R4代表氢,羧酸保护基团或药学上可接受的盐;R2和R3可以为相同或不同的,并各自独立地表示氢,卤素,氨基,保护的氨基或任选被取代的烷基,烯基,炔基等,R表示取代或未取代的烷基,烯基,芳基,芳烷基,环烷基,氧代基,杂环基,杂环烷基。人们对于β-内酰胺酶抑制剂有广泛的需求,因为它们能抑制β-内酰胺酶等酶,特别是产碳青霉烯酶多药抗性细菌。此外,对于抗生素,特别是β-内酰胺类抗生素和克服了细菌耐药性的和β-内酰胺酶抑制剂的组合的需求仍未被满足。专利技术目的本专利技术的一个目的是使用式(Ⅰ)的β-内酰胺化合物作为β-内酰胺酶抑制剂与合适的抗生素组合用于治疗产β-内酰胺酶的细菌引起的感染,该β-内酰胺酶如碳青霉烯酶,头孢菌素酶,青霉素酶,ESBL,抑制剂抗性β-内酰胺酶,ESBL等。本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物,其将式(I)化合物与合适的抗生素组合。本专利技术的还另一个目的是提供一种治疗或预防宿主的细菌感染的方法,该宿主通常是动物且最典型的是人,该方法包括向宿主将治疗量的式(I)化合物或药学上可接受的盐和/或其前药以及β-内酰胺抗生素一起施用。本专利技术的另一目的是提供一种用于检测β-内酰胺酶的诊断试剂。所述β-内酰胺酶属于KPC家族(例如,KPC-2,KPC-3)及ESBL(例如,SHV18)生产肠杆菌。本专利技术的另一目的是恢复/增强抗生素,尤其是β-内酰胺抗生素,如青霉素类,头孢菌素类,碳头孢烯、氧头孢烯,碳青霉烯类,青霉烷类,头霉素类,青霉烯类和单环β-内酰胺,通过与式(I)的化合物组合对于碳青霉烯酶和ESBL的活性。因此,本专利技术的一个目的是提供一种用于抑制β-内酰胺酶的化合物;和/或包含所述化合物的药物组合物;和/或用于抑制细胞中的β-内酰胺酶的改进的方法;和/或用于治疗和/或预防β-内酰胺酶介导的疾病的改进的方法,和/或与β-内酰胺抗生素一起用于治疗和/或预防细菌感染的改进方法;和/或恢复/增强抗生素的活性的方法;或者至少向公众提供一种有用的选择。
技术实现思路
这里所描述的是式(I)化合物,其衍生物,类似物,互变异构形式,立体异构体,多晶型物,溶剂合物,药学上可接受的组合物,代谢物,前药,药学上可接受的盐和酯的方法或用途;特别地,本文所提供的是式(Ⅰ)化合物,它们的衍生物,类似物,互变异构形式,立体异构体,多晶型物,溶剂合物,代谢物,前药,水合物,药学上可接受的盐和酯,用于抑制β-内酰胺酶的用途,该β-内酰胺酶包括碳青霉烯酶,头孢菌素酶,青霉素酶,ESBL,细菌所产生的抗抑制剂的β-内酰胺酶;增强/恢复抗生素的活性的用途,包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物;其中A=C或N;Het代表取代的或未取代的三至七元杂环;R1代表羧酸根阴离子或-COOR4,其中R4代表氢,C1-C6烷基,C6-C10芳基,C6-C10芳基C1-C6烷基甲氧基苯甲基,硝基苯甲基,甲硅烷基,二苯基甲基、普塞基、醋氧乙基、环庚塞基、匹伏基、海替基(hexetil)、达罗塞特或其药学上可接受的盐;R2和R3可以相同或不同,且独立地代表氢,卤素,氨基,选自三苯甲基氨基,酰氨基(如苯基乙酰基氨基),苯氧基乙酰氨基和苯甲酰基氨基的保护的氨基或任选取代的C1-C6烷基,C2-C6烯基和C2-C6炔基;R表示取代或未取代的C1-C6烷基,C2-C6烯基,C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C3-C12环烷基,氧代基,杂环基和杂环烷基,在基团R,R2和R3被取代时,该取代基可为选自以下的一种或多种:低级烷基(C1-C4烷基,如甲基,乙基,丙基和异丙基);低级烷氧基(C1-C4烷氧基,如甲氧基,乙氧基和丙氧基);低级烷硫基(C1-C4烷硫基,如甲硫基和乙硫基);低级烷氨基(C1-C4烷氨基,如甲氨基,乙氨基和丙氨基);环(低级)烷基(C5-C6环烷基,如环戊基和环己基);环(低级)烯基(C5-C6环烯基如环己烯基和环己二烯基);羟基;卤素(氯,溴,氟和碘);本文档来自技高网
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化合物及其用途

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.11.25 IN 3555/CHE/2010;2011.09.09 IN 3096/CHE1.式(II)化合物、其药学上可接受的盐与抗生素在制备用于治疗或预防产碳青霉烯酶细菌感染的药物中的应用;其中,L=C或N;R1代表羧酸根阴离子或-COOR4,其中R4代表氢或其药学上可接受的盐;R2和R3独立地代表氢;R表示取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C3-C12环烷基、氧代基、杂环基和杂环烷基;R5为氢、C1-C6烷基;且m为0,1或2;在基团R被取代时,所述取代基可为选自以下的一种或多种:选自甲基、乙基、丙基和异丙基的C1-C4烷基;选自甲氧基、乙氧基和丙氧基的C1-C4烷氧基;羟基;氨基;保护的氨基;氨基甲酰基;-CONHC1-C4烷基-COO-C1-C4烷基;羧基;保护的羧基;-COO-C1-C4烷基;-CO-杂环基;氧代基;选自异羟肟酸、酯和酰胺的羧酸和羧酸衍生物。2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述化合物选自:l-{[(2S,3S,5R)-2-羧基-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓;l-{[(2S,3S,5R)-2-羧基-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-3-乙基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓;l-{[(2S,3S,5R)-2-羧基-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-3-正丙基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓;l-{[(2S,3S,5R)-2-羧基-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-3-烯丙基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓;l-{[(2S,3S,5R)-2-羧基-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-3-鎓和对应的酸;l-{[(2S,3S,5R)-2-羧基-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-3-鎓和对应的酸;l-{[(2S,3S,5R)-2-羧基-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-3-鎓和对应的酸;l-{[(2S,3S,5R)-2-羧基-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-3-{2[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-1,2,3-三唑-3-鎓和对应的酸;l-{[(2S,3S,5R)-2-羧基-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-3-{2-[(3-乙氧基-3-氧丙基)氨基]-2-氧乙基}-1H-1,2,3-三唑-3-鎓和对应的酸;l-{[(2S,3S,5R)-2-羧基-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-3-(2-{[1-(乙氧基羰基)-2-羟基丙基]氨基}-2-氧代乙基)-1H-1,2,3-三唑-3-鎓和对应的酸;l-{[(2S,3S,5R)-2-羧基-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-l-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-3-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓和对应的酸;(2S,3S,5R)-3-甲基-3-(3-甲基-咪唑-3-鎓-1-基甲基)-4,4,7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯和对应的酸;(2S,3S,5R)-3-甲基-3-(4-甲基-3-甲基-咪唑-3-鎓-1-基甲基)-4,4,7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯和对应的酸,它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、前药、水合物、药学上可接受的盐和酯。3.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述化合物为l-{[(2S,3S,5R)-2-羧基-3-甲基-4,4,7-三氧...

【专利技术属性】
技术研发人员:森提库玛·乌代雅帕拉雅帕拉尼萨米曼尼什·保罗塞提亚希拉施瑞达·那拉亚南古帕兰·巴拉苏布拉曼尼安阿拉文·阿普森提那坦·曼尼坎哈里哈蓝·佩里亚萨米
申请(专利权)人:阿莱克拉治疗有限公司
类型:
国别省市:

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