光学活性二氮杂环辛烷衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种作为β-内酰胺酶抑制剂的医药中间体有用的用下述式（F）表示的光学活性二氮杂环辛烷衍生物及其制备方法。上述式（F）中，R1表示CO2R、CO2M或者CONH2，R表示甲基、叔丁基、烯丙基、苄基或者2,5-二氧代吡咯烷-1-基，M表示氢原子、无机阳离子或者有机阳离子，R2表示苄基或者烯丙基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】光学活性二氮杂环辛烷衍生物及其制备方法
本专利技术涉及作为β-内酰胺酶抑制剂的医药中间体有用的用下述式（F）表示的光学活性二氮杂环辛烷衍生物及其制备方法。【化学式1】在上述式（F）中，R1表示CO2R、CO2M或者CONH2，R表示甲基、叔丁基、烯丙基、苄基或者2,5-二氧代吡咯烷-1-基，M表示氢原子、无机阳离子或者有机阳离子，R2表示苄基或者烯丙基。
技术介绍
青霉素和头孢菌素是医疗现场最广泛且频繁使用的β-内酰胺系抗菌药。但是，在各种感染致病菌中，对β-内酰胺系抗菌药的耐药性使得对于细菌传染病的治疗效果降低。最显著的耐药性机制是，在活性中心产生具有丝氨酸残基的A、C和D类型的β-内酰胺酶。这些酶分解β-内酰胺系抗菌药至抗菌力失活。A类型β-内酰胺酶具有主要对青霉素系药物的底物特异性，C类型β-内酰胺酶具有主要对头孢菌素系药物的底物特异性。作为可以通过市场上销售获得的β-内酰胺酶抑制剂，已知有克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦，这些抑制剂主要对A类型β-内酰胺酶产生菌有效，与青霉素系抗菌药掺合使用。但是，至今已报道有250种以上β-内酰胺酶，其中，除了C类型β-内酰胺酶和属于A和D类型的超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的扩散以外，产生属于A类型、且甚至分解作为β-内酰胺系抗菌药的最后堡垒的碳青霉烯的KPC-2的耐药性菌也被视作问题。对于这些β-内酰胺酶，上述市场上销售的抑制剂无效，因此，强烈需求开发新抑制剂，但是，只有潜在的抑制剂的报道，继续开发的候补开发化合物却很少。近年来，US7112592（专利文献1）和US7612087（专利文献2）中公开了外消旋二氮杂环辛烷衍生物是作为具有非β-内酰胺骨架的抗菌药、或者作为β-内酰胺酶抑制剂对治疗传染病有希望的化合物，并且公开了由外消旋顺式-5-羟基哌啶-2-羧酸衍生物制备外消旋二氮杂环辛烷衍生物的实施例和生物活性。关于光学活性二氮杂环辛烷衍生物，WO2009/091856A2（专利文献3）的实施例1与WO2010/126820A2（专利文献4）中公开了具有特定的酰胺侧链的衍生物的制备方法。另外，专利文献3的实施例1中仅有关于作为探索用中间体的(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸的化学名称的记载，同样地，WO2009/133442A1（专利文献5）中明示了(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的化学名称，EP2135959A1（专利文献6）中明示了(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-(磺酰基)-单钠盐的化学名称。另一方面，关于作为二氮杂环辛烷衍生物的重要起始材料的(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸与(2S,5R)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸及其衍生物，作为具有酯侧链的衍生物，在TetrahedronAsymmetry2006,17(17),2479-2486（非专利文献2）与J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1993,1434（非专利文献3）中被报道，另外，作为具有酰胺侧链的衍生物，在专利文献3的实施例1C、Org.Lett.,2009,11(16),3566-3569（非专利文献3)与专利文献4中被报道。而且，作为未经由(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸衍生物的制备方法，在US2010/197928A（专利文献7）中公开了(2S)-5-(苄氧基亚氨基)哌啶-2-羧酸苄酯与(2S,5R/S)-5-(苄氧基氨基)哌啶-2-羧酸苄酯的制备方法。专利文献1：美国专利第7112592号说明书专利文献2：美国专利第7612087号说明书专利文献3：国际公开第2009/091856A2号专利文献4：国际公开第2010/126820A2号专利文献5：国际公开第2009/133442A1号专利文献6：欧州专利申请公开第2135959A1号说明书专利文献7：美国专利申请公开第2010/197928A1号说明书非专利文献1：Jung,JC.;Avery,MA."Diastereoselectivesynthesisof(2S,5S)-and(2S,5R)-N-benzyloxycarbonyl-5-hydroxypipecolicacidsfromtrans-4-hydroxy-L-proline"TetrahedronAsymmetry2006,17(17),2479-2486.非专利文献2：Baldwin,JE.;Adlington,RM.;Godfrey,CRA.;Gollins,DW.;Vaughan,JG."ANovelEntrytoCarbenoidSpeciesviaβ-KetosulfoxoniumYlides"JournaloftheChemicalSocietyChemicalCommunications1993,1434-1435.非专利文献3：Mangion,IK.;Nwamba,IK.;Shevlin,M.;HuffmanMA."Iridium-CatalyzedX-HInsertionsofSulfoxoniumYlides"OrganicLetters2009,11(16),3566-3569.非专利文献4：Dolence,EK.;Lin,CE.;Miller,MJ.;Payne,SM."Synthesisandsiderophoreactivityofalbomycin-likepeptidesderivedfromN5-acetyl-N5-hydroxy-L-ornithine"JournalofMedicinalChemistry1991,34(3),956-968.非专利文献5：King,FE.;King,TJ.;Warwick,AJ."TheChemistryofExtractivesfromHardwoods.PartIII.Baikiain,anAmino-acidPresentinBaikiaeaplurijuga"JournaloftheChemicalSociety1950,3590-3597.非专利文献6：Witkop,B.;Folts,CM."TheConfigurationof5-HydroxypipecolicAcidfromDates"JournaloftheAmericanChemicalSociety1957,79(1),192-197.非专利文献7：Freed,ME.;DayAR."Synthesisof5-KetopipecolicAcidfromGlutamicAcid"TheJournalofOrganicChemistry1960,25(12),2105-2107.
技术实现思路
但是，关于具有二氮杂环辛烷骨架的β-内酰胺酶抑制剂、特别是作为用于其制备的通用中间体的二氮杂环辛烷衍生物的现有技术，存在下述很多技术问题。专利文献1与专利文献2公开外消旋二氮杂环辛烷衍生物的制备成绩，但是，没有光学活性二氮杂环辛烷衍生物的制备方法及光学拆分的方法、光学活性体的仪器分析数据的报道、特别是没有旋光度等表示光学活性体的创造的证实数据的报道，实际上至今没有公本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.12.22 JP PCT/JP2010/0730931.一种用下述式(F)表示的光学活性(2S,5R)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸衍生物的制备方法，式(F)中，R1表示CO2R，R表示甲基、叔丁基或者2,5-二氧代吡咯烷-1-基，R2表示苄基或者烯丙基；该方法包括：将用下述式(E)表示的化合物分子内脲化后，对所得到的用下述式(F1)表示的化合物实施至少一个以上的下述工序；式(E)中，Bn表示苄基，tBu表示叔丁基；式(F1)中，Bn表示苄基，tBu表示叔丁基；工序a：切断酯的工序；工序b：形成无机阳离子或者有机阳离子的盐形态的工序；工序c：酸处理以形成游离酸的工序；工序d：将羧酸氨基甲酰化的工序；工序e：将羧酸酯化的工序；工序f：除去6位苄氧基的苄基的工序；工序g：将6位烯丙氧基化的工序。2.权利要求1中定义的用式(E)表示的化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：除去下式(A)表示的化合物的苄氧基羰基，得到式(B)所示的化合物，将用下述式(B)表示的化合物三氟乙酰基化，使所得到的用下述式(C)表示的化合物在羟基活化剂的存在下与苄氧基胺反应，将所得到的用下述式(D)表示的化合物脱三氟乙酰基化；式(A)中，Cbz表示苄氧基羰基，t-Bu表示叔丁基；式(B)中，tBu表示叔丁基；式(C)中，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基；式(D)中，Bn表示苄基，tBu表示叔丁基，TFA表示三氟乙酰基。3.一种用式(E)表示的化合物，式(E)中，Bn表示苄基，t-Bu表示叔丁基。4.根据权利要求1所述的方法，其中，式(F)表示的化合物为下述的任意一种化合物，(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯、(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲基酯、(2S,5R)-2,5-二氧代吡咯烷-1-基6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯、(2S,5R)-6-(烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿部隆夫，奥江雅之，坂卷仪晃，
申请(专利权)人：明治制果药业株式会社，
类型：
国别省市：