一种用于制备改进的组合物的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备含有至少一种活性剂和至少一种固体载体材料的改进的组合物的方法，其中所述活性剂以纳米-分散体形式在载体材料中分散，所述方法包括以下步骤：（a）形成液体混合物，该液体混合物含有活性剂、载体材料、稳定剂、用于所述活性剂和所述稳定剂的第一溶剂和用于所述载体材料的第二溶剂的液体混合物，和（b）干燥所述液体混合物以除去第一和第二溶剂，以得到在所述载体材料中的活性剂与稳定剂的基本上不含溶剂的纳米-分散体，其中所述稳定剂能够在干燥期间和在得到的改进的组合物的液体纳米-分散体中稳定所述液体混合物中的所述活性剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及，尤其是涉及用于制备含有至少一种活性剂在至少一种固体载体材料中的纳米-分散体的改进的组合物的方法。本专利技术还涉及通过本专利技术的方法得到的改进的组合物，并且还涉及由本专利技术的改进的组合物得到的改进的液体纳米-分散体。许多具有期望的功能特性的固体材料(本文中称为“活性剂”)通常以液体系统形式给予。然而，这些活性剂常常为(a)水-不溶性的或具有非常低的水-溶解度或(b)水-溶性的但油-不溶性的或在油中具有非常低的溶解度，取决于寻求用于其给予的液体系统的性质，这可能有问题。在水不溶性活性剂(例如，药物)的情况下，这样差的溶解度会使它们的给予困难和它们的生物利用度低。杀生物剂(例如杀虫剂、除草剂和杀真菌剂)和本文中详细描述的实际的许多其它活性剂都产生类似的问题。已知通过提高固体的表面积，S卩，通过优选降低粒径至微米或至少亚微米范围，可以提高活性剂的溶解速率。因此，已进行显著的努力来控制活性剂在液体递送系统中的尺寸范围。解决该问题的一种已知的途径为磨碎和/或研磨固体大块活性剂材料，以形成细颗粒，然而，对于研磨和磨碎存在实际的限制，并且难以得到粒径低于I微米的材料。低于0.5微米的粒径是可能的，但是若不使用专门的研磨设备不是容易得到的。此外，粒径和分布取决于多种参数，如所用的研磨或压碎部件的类型。在研磨后除去压碎部分中产生其它问题；如果需要更小的磨碎部分，常常在得到多相系统的磨碎产品中留下更小的压碎部分和磨碎粉末。由于一 些被研磨材料的更大粒径，更加难以找到添加剂以稳定这些颗粒的分散体例如免于附聚、絮凝和沉降。在D.Horn和J.Rieger写的题为“在水相中的水性纳米颗粒一理论、实验和应用(Aqueous Nanoparticles in the Aqueous Phase-Theory, Experiment and Use)，，(德国应化(Agnew.Chem.1nt.Ed.), 2001, 40, 4330-4361)的论文中总结了尺寸减少(即，微米或亚微米)的有机颗粒形成的可选的途径。例如，可由分子溶液开始并通过沉淀形成期望的活性剂颗粒。通常，通过改变活性剂溶质与周围溶剂的相容性，在成核阶段中诱导沉淀过程，例如，通过溶剂的改变或混合，pH值、温度、压力和/或浓度的改变。然而，这样的方法面临多种问题，包括奥斯特瓦尔德熟化(Ostwald ripening)(热力学-驱动的自发过程,在此过程中大的沉淀颗粒生长，以更小的沉淀颗粒相应地收缩尺寸为代价)，颗粒附聚导致沉降和/或漂浮等。在以W02006/079409和W02008/006712公布的我们拥有的国际专利申请中描述了又一可选的途径，每一篇都描述了可以如何制备将在水中形成纳米-分散体的水不溶性材料，优选通过喷雾-干燥方法。在W02006/079409中，水不溶性材料溶解于乳液的溶剂-相(即，“油”相)中，同时水溶性载体材料溶解于乳液的水相中。在W02008/006712中，水不溶性材料溶解于单相混合溶剂系统中，并且与水溶性载体材料共存于相同的相中。在两种情况下，将液体(即，乳液或溶剂的单相混合物)在环境温度以上干燥，例如通过喷雾-干燥，用以纳米-分散体形式分散的水-不溶性颗粒生产载体材料的粉末颗粒。当随后将这些粉末颗粒加入到水中时，水-溶性载体材料溶解形成水-不溶性材料的纳米-分散体，所述纳米-颗粒在水中具有低于SOOnm的Z-平均粒径。因此水-不溶性材料表现出仿佛其在溶液中。然而，已观察到当在本文描述的专有的方法中使用多种活性剂(例如，甲氧基丙烯酸酯类杀真菌剂(strobilurin fungicides)时,液体系统可能以与已经用其它小-颗粒形成过程观察到的相同的方式经历物理不稳定(在任何干燥步骤之前)，即，以导致活性剂材料从成问题的液体溶液，无论是乳液、单相溶液或随后形成液体分散体沉淀的颗粒生长形式。出于多种原因，颗粒生长不是令人满意的:第一，与获得小粒径(微米和亚微米)的目的相矛盾；第二，当活性剂的固体颗粒物质从颗粒的液体介质沉淀出时，会减少液体系统的保存期限；第三，当活性表面积降低时，活性剂的功能活性会降低；最后，当颗粒的粒径生长时，颗粒活性剂材料可在溶液中变得可见。认为在该颗粒生长背后的主要过程包括(I)由于布朗运动引起的碰撞的结果，颗粒的聚集/附聚，以及(2)奥斯特瓦尔德熟化(如前面描述的)。因此，为了活性剂期望抑制的这些颗粒的生长过程，以便保存预期的粒径和伴随的功能益处，否则颗粒将会与活性剂一起被观察到。第一方面因此，本专利技术提供了一种用于制备含有至少一种活性剂和至少一种固体载体材料的改进的组合物的方法，其中所述活性剂以纳米-分散体形式分散在载体材料中，所述方法包括以下步骤:(a)形成液体混合物，该液体混合物含有活性剂、载体材料、稳定剂、用于所述活性剂和所述稳定剂的第一溶剂和用于所述载体材料的第二溶剂，以及(b)干燥所述液体混合物以除去第一和第二溶剂，以得到在所述载体材料中的活性剂和稳定剂的基本上不含溶剂的纳米-分散体，其中，所述稳定剂能够在干燥期间和在得到的改进的组合物的液体纳米-分散体中稳定所述液体混合物中的所述活性剂。已观察到向含有活性剂、载体材料和第一与第二溶剂的液体混合物中加入稳定剂降低并且通常抑制了物理不稳定过程，否则该过程将随许多活性剂一起被观察到。认为稳定剂向混合物提供了空间稳定，以保持活性剂在载体材料中的纳米粒径。此外，认为稳定剂与活性剂的纳米-颗粒一起在载体材料内“共同存在”，从而有效地产生活性剂/稳定剂的纳米-共存-颗粒(nano-co-particle)。当然,不指望每一个纳米-共存-颗粒的组成都相同；共同存在的程度仅需要足以抑制以上讨论的物理不稳定过程即可。本专利技术的直接益处在于，本专利技术使某些活性剂(例如，嘧菌酯、咪鲜胺(prochloraz)、氟虫腈、醚菌酯(kresoxim-methyl))的粒径形成能够控制,否则活性剂将不能形成进改进的组合物，并因此具有所描述的益处，将在下面更详细地描述。本专利技术另外的益处在于，当载体材料溶解在液体介质中时，可极快地发生已稳定的活性剂的分散，优选在被引入液体介质5分钟内，进一步优选在3分钟内，最优选在I分钟内。此外，稳定剂的存在抑制了附聚和/或聚集的物理不稳定过程，否则可以观察到附聚和/或聚集。在一种选 择中，本专利技术的方法可以进一步限定为:(a)形成乳液，所述乳液含有:(i)所述活性剂和所述稳定剂在所述第一溶剂中的溶液，和(ii)所述载体材料在所述第二溶剂中的溶液，以及(b)干燥所述乳液以除去第一和第二溶剂，以得到在所述载体材料中的通过稳定齐U稳定的活性剂的基本上不含溶剂的纳米-分散体。为了方便，该方法在本文中称为“乳液”方法。优选，乳液可为水包油型(0/W)乳液，其中:( i )所述活性剂和所述稳定剂二者均为水-不溶性的，并且所述第一溶剂为水-不混溶性非水性溶剂(形成乳液的“内”或“分散”相)，以及(ii)所述固体载体材料为水-溶性的，并且所述第二溶剂为水(形成乳液的“外”或“连续”相)。 优选，非水性的内相含有乳液的约10%-约95%体积/体积，更优选为约20%-约68%体积/体积。或者，乳液可以为油包水型(W/0)乳液，其中:( i )所述活性剂和所述稳定本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·P·兰纳德，D·邓卡夫，A·J·福斯特，J·龙，王东，
申请(专利权)人：阿尔塔纳米产品有限公司，
类型：
国别省市：