自组装药物囊泡及其构建方法技术

本发明专利技术公开了一种自组装药物囊泡及其构建方法。囊泡由表面活性剂和药物分子构成，一个表面活性剂分子和一个药物分子结合成一个药物-表面活性剂离子对，该离子对具有两亲性，在溶液中可以自组装成囊泡。方法步骤为：首先分别配制药物溶液和表面活性剂溶液，然后二者按等摩尔比制成混合溶液，在加热和搅拌的条件下使之充分混合，之后冷冻干燥除去水分，干燥后的固体加入适当的有机溶剂将无机盐除去，得到药物-表面活性剂离子对溶液，旋转蒸发，真空干燥除去有机溶剂，即得产物。该离子对两亲分子可在极性溶剂中自组装形成药物囊泡。此方法简单、快速，得到的囊泡形态均匀，粒径较小且稳定性好，在药物缓释中具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药和物理化学领域，具体涉及一种药物-表面活性剂离子对自组装药物囊泡及构建方法。
技术介绍
在药物应用领域，目前很多活性药物分子在临床应用之前及应用过程当中遇到很多问题，例如药物的理化性质不理想(水溶性差，渗透性差等)限制了其临床应用；药物分子选择性低，对正常组织的毒性很大；药物到达体内之后，被体内的生物学过程降解为无活性或者毒性的代谢产物时，使药物在靶点达不到有效的治疗浓度。因此开发合适的药物载体就成为解决这一问题最经济、最有效的手段。在众多的新型药物载体当中，囊泡所具有的双层膜结构使其成为较为理想的体内药物载体，这归功于其既可以将药物包封在微水相而携带水溶性药物，如氨基酸、多肽、蛋白类等，也可以将药物增溶在双层膜中而携带油溶性药物。将药物包载在囊泡中首先可以避免药物失活，提高生物利用度，也可以降低毒副作用，从而进一步提闻治疗指数；同时还可以提闻药物的稳定性；如果包载两种或者两种以上的药物分子可以根据他们的药理学性质使之产生协同效应。与胶束、微乳液相比，囊泡作为药物载体时对药物的增溶量大，所以囊泡(脂质体)已被广泛用于药物/基因的传递、控制释放等方面。最早被用于药物缓释载体的囊泡(脂质体)是由天然磷脂分子构成的，但脂质体制备过程复杂、稳定性差且难以贮存，近年来表面活性剂阴阳离子囊泡引起人们的广泛关注。表面活性剂阴阳离子囊泡可自发形成，稳定性高，毒性相对于单一表面活性剂囊泡较低，表面电荷可通过调节两种表面活性剂配比进行控制。但是体系中反离子的存在可能对生物过程产生一定的影响或者带来一定的毒性，因此人们开始对无盐、阴阳离子表面活性剂组装体进行研究，其中比较突出的是法国科学家Thomas Zemb和国内山东大学的郝京诚教授。目前合成无盐阴阳离子表面活性剂离子对两亲分子的方法有四种离子交换法，质子交换法，萃取法，沉淀法。离子交换法是选用不同的离子交换树脂，利用阳离子交换树脂与阴离子表面活性剂的反离子进行交换，使阴离子表面活性剂原本的反离子改为H+ ;利用阴离子交换树脂，使阳离子表面活性剂的反离子变为0H—，之后再酸碱相互混合或者交换后的阳离子表面活性剂与脂肪酸类阴离子表面活性剂分子直接作用即可得到离子对两亲分子。但是这种方法的缺点是操作繁琐，通常为弱酸弱碱相互反应，平衡所需时间长，反应不完全，产物的纯度也需要多方面的确认。质子交换法是等摩尔的酸性阴离子表面活性(如脂肪酸)与含胺基的碱性表面活性剂(如氨基葡萄糖衍生物)，在水中或者质子性溶剂中二者进行简单质子交换即得离子对两亲分子。这种方法同样存在反应不完全以及产物不易纯化的问题。萃取法是分别将阴离子型与阳离子型表面活性剂溶于一定溶剂中，再以等摩尔比例方式混合，藉由表面活性剂分子头基之间的静电引力而形成离子对，再利用溶解度的差异以其他溶剂萃取出离子对两亲分子，而后再将溶剂除去。萃取法对溶剂的选择要求很高，且对表面活性剂分子的极性和链长有一定的要求，适用范围较窄。沉淀法是分别将阴离子型与阳离子型表面活性剂溶于水中，再以等摩尔比例方式混合，两种表面活性剂靠分子头基的静电引力而形成离子对两亲分子，其在水中的溶解度不高形成沉淀，经多次水洗、离心，最后干燥的方式的到离子对两亲分子。沉淀法的局限在于，极性太弱的分子不能溶于水中，而极性强，分子量小的分子物质在水中相互作用之后又极难形成沉淀。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服上述技术的不足，提供一种药物分子自身参与构成两亲分子，在水溶液中自发组装成药物囊泡及其构建方法，使其达到提高载药量和药物生物利用度、降低毒副作用，并实现缓控释药的目的。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案—种自组装药物囊泡，含有表面活性剂和药物分子，一个表面活性剂分子和一个药物分子结合成一个药物-表面活性剂离子对，该离子对具有两亲性，在溶液中可以自组 装成囊泡。所述药物与表面活性剂通过形成药物-表面活性剂离子对而在水溶液中可以自发组装成囊泡。药物与表面活性剂之间通过相反电荷之间的静电引力、氢键或配位作用相结合。所述药物包括强极性水溶性药物分子如盐酸阿糖胞苷、盐酸多柔比星、盐酸金刚烷胺等等胺基类药物；所述表面活性剂包括1，4-二(2-乙基己基)丁二酸酯磺酸钠、二(2_乙基己基)憐酸纳、十_■烧基硫酸纳、十_■烧基横酸纳、十_■烧基苯横酸纳或油酸纳。该囊泡的其它结构特点由药物参与聚集形成囊泡，减少了载体材料的使用量，可以降低由载体材料带来的相关副作用；同时此种药物-表面活性剂离子对囊泡可以进一步作为一种药物载体，既可以包载亲水性的药物于囊泡的亲水内核当中，又可以增溶疏水性的药物于双层膜之间，巧妙地实现联合用药的目的。该囊泡的其它性质囊泡粒径150nnT300nm左右，具有被动祀向的功能,且适合静脉注射及其他给药途径。囊泡电位在_20mV'50mV左右，适当的斥力作用使其能够保持结构稳定，长期稳定性较好。一种自组装药物囊泡的构建方法，具体步骤如下(I)药物溶液的配制以水为溶剂，配制摩尔浓度为O. 0Γ1. Omo I/L的药物溶液，超声促进溶解；(2)表面活性剂溶液的配制以水为溶剂，配制摩尔浓度为O. Olmol/Π. Omol/L的表面活性剂溶液，加热搅拌至表面活性剂完全溶解，所述表面活性剂选自下列物质中的一种1，4_二(2-乙基己基)丁二酸酯磺酸钠，二(2-乙基己基)磷酸钠，十二烷基硫酸钠，十二烷基磺酸钠，油酸钠等；(3)药物、表面活性剂溶液的混合向药物溶液中逐滴加入表面活性剂溶液，在加热和搅拌的条件下使之充分混合；表面活性剂与药物的摩尔比为1:1;(4)冷冻干燥将步骤(3)所得的混合溶液冷冻干燥；(5)溶剂提取向步骤(4)所得的固体中加入适当有机溶剂，将无机盐沉淀出来，所述有机溶剂选自下列物质中的一种乙醇，丙酮，氯仿；(6)高速离心将步骤(5)得到的物质高速离心,弃去沉淀,取上清液；(7)旋转蒸发将步骤(5)所得的上清液在旋转蒸发；(8)真空干燥将步骤(6)所得的固体真空干燥，即得药物-表面活性剂离子对；(9)将一定量步骤(7)所得的固体溶解在水中，即得药物囊泡溶液。所述的(2)步中搅拌时加热的温度为5(T72°C。搅拌速度为300飞00转/分钟，搅拌时间为O. 5 I. 5h。所述的(3)步中的搅拌时加热的温度为5(T72°C。搅拌速度为20(Γ300转/分钟，搅拌时间为广2h。所述的(4)步中冷冻干燥中，_80°C预冻24h，冷冻干燥24 48h并确定样品完全干 燥。所述的(6)步中，高速离心,转速10000r/min,时间20 30min。所述的(7)步中旋转蒸发的水浴温度为50°C，时间为O. 5 lh。所述的(8)步中旋蒸后的固体在真空干燥箱中的时间为24 48h。所述药物是盐酸阿糖胞苷，方法是(I)精密称定盐酸阿糖胞苷，加水配制摩尔浓度为I. Omol/L的药物溶液，超声IOs溶解；(2)精密称定表面活性剂1，4- 二(2-乙基己基)丁二酸酯磺酸钠(AOT)并量取水配制摩尔浓度为0. lmol/L的表面活性剂溶液，置于干净的烧杯中，超声lOmin，在72°C、磁力搅拌器作用下搅拌，搅拌速度为300转/分钟，搅拌0. 5h，至AOT完全溶解，得到AOT溶液；(3)在72°C，磁力搅拌器作用下搅拌，搅拌速度为200转本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种自组装药物囊泡，其特征在于，包括表面活性剂和药物分子，一个表面活性剂分子和一个药物分子结合成一个药物?表面活性剂离子对，该离子对具有两亲性，在溶液中可以自组装成囊泡。

【技术特征摘要】
1.一种自组装药物囊泡，其特征在于，包括表面活性剂和药物分子，一个表面活性剂分子和一个药物分子结合成一个药物-表面活性剂离子对，该离子对具有两亲性，在溶液中可以自组装成囊泡。2.根据权利要求I所述的自组装药物囊泡，其特征在于，药物与表面活性剂之间通过相反电荷之间的静电引力、氢键或配位作用相结合。3.根据权利要求I所述的自组装药物囊泡，其特征在于，所述药物为胺基类药物，所述表面活性剂包括1，4-二(2-乙基己基)丁二酸酯磺酸钠、二(2-乙基己基)磷酸钠、十二烧基硫酸纳、十_■烧基横酸纳、十_■烧基苯横酸纳或油酸纳。4.根据权利要求I所述的自组装药物囊泡，其特征在于，囊泡粒径150nnT300nm,囊泡电位在_20mV -50mV。5.一种自组装药物囊泡的构建方法，具体步骤如下 (O药物溶液的配制以水为溶剂，配制摩尔浓度为O. 0Γ1. Omol/L的药物溶液，超声促进溶解； (2)表面活性剂溶液的配制以水为溶剂，配制摩尔浓度为O.Olmol/L^l. Omol/L的表面活性剂溶液，加热搅拌至表面活性剂完全溶解，所述表面活性剂选自下列物质中的一种1，4_ 二(2-乙基己基)丁二酸酯磺酸钠、二(2-乙基己基)磷酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、或油酸钠； (3)药物、表面活性剂溶液的混合向药物溶液中逐滴加入表面活性剂溶液，在加热和搅拌的条件下使之充分混合；表面活性剂与药物的摩尔比为1:1 ; (4)冷冻干燥将步骤(3)所得的混合溶液冷冻干燥； (5)溶剂提取向步骤(4)所得的固体中加入适当有机溶剂，将无机盐沉淀出来，所述有机溶剂选自下列物质中的一种乙醇，丙酮，氯仿； (6)高速离心将步骤(5)得到的物质高速离心，弃去沉淀，取上清液； (7)旋转蒸发将步骤(5)所得的上清液在旋转蒸发； (8)真空干燥将步骤(6)所得的固体真空干燥，即得药物-表面活性剂离子对； (9)将一定量步骤(7)所得的固体溶解在水中，即得药物囊泡溶液。6.根据权利要求5所述的构建方法，其特征在于，所述的(2)步中搅拌时加热的温度为50...

【专利技术属性】
技术研发人员：栾玉霞，姜悦，杨晓霞，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：