关于抗病毒组合物的改进制造技术

本发明专利技术提供了一种组合物和一种抗病毒药物制剂，各自包括至少一种不溶于水的抗病毒药物和至少一种水溶性的载体材料，其中，所述不溶于水的抗病毒药物通过所述水溶性的载体材料以纳米分散形式分散。本发明专利技术进一步提供了制备该组合物和药物制剂的方法，以及通过结合水和所述组合物获得的水性纳米分散体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】关于抗病毒组合物的改进本专利技术涉及含有一种或多种抗病毒药物的组合物的改进。具体地，本专利技术涉及含有用于治疗由病毒引起的感染的药物(即抗病毒药物)的药学上有效的组合物(和它的前体)。本专利技术特别(但不是特定)涉及含有用于治疗由逆转录病毒引起的感染的药物(即抗逆转录病毒药物)的组合物。本专利技术进一步涉及药学上可接受的形式的抗病毒药物，不管是单独还是与另一种药物(例如另一种抗病毒药物或其他药学上可接受的赋形剂)组合。通常认为本专利技术可应用的组合物含有任意抗病毒药物(S卩，用于治疗由病毒，例如疱疹病毒、肝炎B、肝炎C、流感等引起的感染)，尤其是那些含有抗逆转录病毒药物(S卩，用于治疗由逆转录病毒引起的感染)的组合物，但是将特别描述关于含有用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的药物的组合物。逆转录病毒属于病毒的逆转录病毒科。逆转录病毒是在宿主细胞中通过反转录酶被复制以从它的RNA基因组产生脱氧核糖核酸(DNA)的核糖核酸(RNA)病毒。通常，DNA会转录成RNA,并且RNA会翻译成蛋白质。然而，当宿主细胞被逆转录病毒感染时，转录过程相反，而且得到的DNA随后通过整合酶插入宿主的基因组。该病毒此后复制作为宿主细胞的 DNA的部分。已知逆转录病毒导致某些类型的癌症，例如在人类和动物中均存在的白血病，以及一系列病毒感染，包括引起AIDS的病毒HIV。HIV和AIDS是普遍的疾病，在世界上每年引起很多人死亡。估计在2008年死于 AIDS的人数为两百万，而同年活着携带HIV/AIDS的总人数为3340万。已有超过2500万人被认为死于HIV/AIDS，而且估计感染事件在全球仍将增加，包括在发达国家。现在认为异性恋传播已经超过同性恋传播以及认为母婴传播是感染的主要途径。同时已经研发药物用于治疗HIV和AIDS，如下面段落将描述的，存在普遍并长期存在的问题药物的水溶性差使得它们的给药困难以及它们的生物利用度低。已经研发抗病毒药物和药剂并用于对抗病毒和逆转录病毒；这些药物已知分别为 “抗病毒药物”和“抗逆转录病毒药物”。已知用于治疗HIV/AIDS的抗逆转录病毒的药物种类包括-蛋白酶抑制剂(PIs)，通过抑制蛋白酶的活性靶向病毒装配，蛋白酶是参与HIV 复制过程的酶；-核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)，核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，所有这些抑制逆转录酶的活性；-整合酶抑制剂，设计用于阻断整合酶的活动，整合酶是将病毒基因组插入到宿主细胞的DNA中的病毒酶；-进入抑制剂，也称为融合抑制剂，干涉HIV结合、融合和进入到宿主细胞；-成熟抑制剂，也抑制蛋白酶的活性。这些抗病毒和抗逆转录病毒药物通常以组合的方式给出并且因此技术给提高患者依从性并可能降低毒性或药物和药物之间的相互作用提供了机会，该技术能够提高活性、生物利用度和配方范围(以产生组合药物形式)。HIV和AIDS药物既可以用于疾病的预防也可以用于疾病的治疗。AIDS晚期的患者可能不能吞咽药片。因此想要获得以液体形式可用的抗逆转录病毒药物以提供可注射的药剂或允许直肠给药。液体形式的药剂也允许剂量不断的变化，这对儿童的治疗特别有益， 因为剂量可能根据体重计算。已经有很多现有技术尝试提高不同抗病毒药物的水溶性，包括用于治疗HIV/AIDS 的抗逆转录病毒药物。W003/084462描述了一种通过加入胡椒碱制备具有改进的生物利用度的抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂的方法。该加入胡椒碱的药物组合物可以以液体、粉末、胶囊、片剂形式或其他任何想要的剂形制备。不幸的是这种方法不适用于所有的蛋白酶抑制剂，例如，它不适用于利托那韦，因为它不是通用的因此受限。EP0872233描述了洛韦胺的药物组合物，其中剂形具有高的药物含量。这些组合物包括熔融挤出包括洛韦胺和适量的水溶性聚合物的混合物以及随后碾碎所述熔融挤出的混合物而获得的颗粒。不幸的是描述的熔融挤出的方法也不通用，因为包括在表现出任意程度的热敏感性的最终组合物中的这些抗逆转录病毒药物或其他在药学上可接受的赋形剂不适用于这种方法。类似地，W02008/017867描述了使用熔融挤出方法制备的抗逆转录病毒固体口服组合物的规定。现有技术说明确实需要提供另外的不溶于水的抗逆转录病毒药物和更普遍的抗病毒药物，以可溶的形式，并且以这种方式提供生理上可接受的溶液。此外可能想要提供抗病毒药物和抗逆转录病毒药物，这些药物相对于它们现在可获得的形式表现出提高的生物利用度。特别种类的不溶于水的问题不限于抗病毒和抗逆转录病毒药物，并且甚至在其他领域，已经提出很多技术以规划另外的不溶于水的种类。例如，W02004/011537描述了固体的形成，多孔珠子包括三维开室晶格的水溶性聚合材料。这些是典型的“乳液模板”材料通过从高内相比乳液(high internal phase emulsion) (HIPE)除去水(连续的，水相)和非水分散(或不连续)相形成，该“乳液模板”材料具有水溶性聚合物溶在连续水相中。珠子通过滴加HIPE乳液到低温流体(例如液氮)，然后通过冷冻干燥形成在低温流体中的颗粒以去除大量的连续水相和非水分散相，剩下骨架结构形式的聚合物形成。珠子在水中快速溶解。有利地，溶解在乳液的非水相的不溶于水的组分在它冷冻和干燥之前分散在溶解珠子的聚合物骨架的水中。在优先权日，以及也在提交日，不能想象在W02004/011537中描述的方法可以适用于抗病毒药物(包括抗逆转录病毒药物)的应用，并且因此没有提到或表明本专利技术对抗病毒药物的应用。W02005/011636公开了非乳液基的喷雾干燥方法用于在聚合物中形成药物的‘固体无定形分散体’。在这种方法中，将聚合物和低溶解度的药物溶解在溶剂中并喷雾干燥以形成分散体，其中，药物大部分以无定形形式而不是以晶体形式存在。W02006/079409和W02008/006712各自描述了怎样制备不溶于水的材料在水中形成纳米分散体，优选通过喷雾干燥的方法。在W02006/079409中，将不溶于水的材料溶解在乳液的溶剂相(即“油”相)中，同时将水溶性结构化试剂溶解在乳液的水相中。在W02008/006712中，将不溶于水的材料溶解在单相混合的溶剂体系中并作为水溶性结构化试剂在相同相共存。在两种情况中将液体(即，乳液或单相混合的溶剂)在高于环境温度下干燥，例如通过喷雾干燥以制备结构化试剂的粉末颗粒，作为载体，具有不溶于水的材料分散其中。当将这些粉末颗粒置于水中时，水溶性结构化试剂溶解以形成不溶于水的材料的纳米分散体，具有在水中具有通常小于300nm的z_均粒径的所述纳米颗粒。不溶于水的材料表现好像它在溶液中。W02006/079409显示通过公开的方法制备的荧光剂材料比那些通过已知的冷冻干燥方法制备的表现出更好的性能。W02008/006712明确Triclosan 纳米分散体具有额外的益处，就重量而言 (weight for weight),即使在非常低的浓度下，Triclosan 纳米分散体比通常期望的 Triclosan 更有效。然而，在任意的这些现有出版物中没有公开或表明本文公开的技术可能或可以应用于抗病毒药物以有效的“溶解”它们。出人意料地，因此，本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·福斯特，J·龙，S·P·兰纳德，王东，D·J·邓卡夫，
申请(专利权)人：阿尔塔纳米产品有限公司，
类型：
国别省市：