抗病毒药物及组合物制造技术

技术编号:13503200 阅读:141 留言:0更新日期:2016-08-10 01:46
本发明专利技术涉及抗病毒药物及组合物,具体涉及抗人类免疫缺乏病毒(HIV)的药物及其药物组合物,特别是涉及一种可作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的药物,该逆转录病毒蛋白酶抑制剂具有式I所示的化学结构。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2014年8月14日提交的中国专利申请号2014103999347的分案申请。
本专利技术涉及一种抗病毒药物及其药物组合物,具体涉及抗人类免疫缺乏病毒(HIV)的药物及其药物组合物,特别是涉及一种可作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的药物,该逆转录病毒蛋白酶抑制剂具有式I所示的化学结构。
技术介绍
人类免疫缺乏病毒(HIV)是一种导致AIDS及其相关病变的病原性反转录病毒。由于HIV的发现,对抗AIDS的抗病毒化学疗法的发展已成为积极研究重点。有关AIDS的分子目标的研究参见Mitsua等人的文献(Science,1990,pp.1533-154)。HIV蛋白酶(HIVPR)及天门冬胺酰基蛋白酶首先被克拉玛(Kramer)等人(Science231,1580(1986))认为是AIDS疗法的可能目标。从此以后,即广泛地确认HIVPR抑制剂在治疗AIDS时作为有效制剂的潜在用途,有关HIVPR的医疗用途参见托马希里(Tomaselli)等人的文献(Chimica,Oggi,1991年5月,pp.6-27)及J.P.胡弗(Huff)等人的文献(J.Med.Chem.34,2341-2327(1991))。在传统模拟天门冬胺酰基蛋白酶的过渡状态中,羟基乙烯、二羟基乙烯、羟基乙胺和次膦酸电子等排物(Bostere)似乎和HIVPR具有最大亲合力。许多HIVPR的抑制剂已在不同细胞系统中,在毫微摩尔范围的浓度呈现抗病毒活性,且已说明在专利文献中。<br>HIV蛋白酶在病毒复制过程中的主要作用是将gag和gag-pol基因产物裂解成病毒成熟所需要的结构蛋白(基质、壳、核壳)和酶类(蛋白酶、整合酶、逆转录酶),从而进一步完善病毒结构。蛋白酶抑制剂(PI)就是阻止前体蛋白质裂解,导致无感染病毒颗粒的堆积。药效构象研究表明,这类化合物的作用机制是主要以氢健的方式分别与蛋白酶的Asp25,Cly27和Asp29残基相互作用,与蛋白酶活性基团中的氨基酸残基形成体相互作用,从而达到抑制蛋白酶活性的目的,进而阻遏了艾滋病病毒的复制,达到抗病毒作用。蛋白酶抑制剂可进入包括外周血在内的多种组织器官而发挥抗病毒作用,因而疗效深入而持久。目前,已在临床广泛应用的HIV蛋白酶抑制剂有:沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)和洛匹那韦(lopinavir)。2003年又有atazanavir和fosamprenavir两个新的蛋白酶抑制剂通过了美国FDA的审批。由Bristol-MyersSquibb公司研发的atazanavir是一种每天只需服用一次的全新的蛋白酶抑制剂。它对胰岛素和脂肪代谢影响非常小,病人没有腹泻等副作用。能轻度增加胆红素水平,个别患者出现黄疸等,但病人很少因此而停止用药。这些蛋白酶抑制剂虽然能抑制HIV复制,但不能彻底消灭体内的病毒,也不能阻止体内耐药毒株的出现和传播。蛋白酶抑制剂PI应用后不仅体内病毒的数量明显下降,同时淋巴细胞中T辅助细胞-CD4细胞则有所增加。然后长期使用这些蛋白酶抑制剂产生明显的毒副作用和耐药性。脂代谢紊乱是多种副作用中最突出且最复杂的,临床表现为面部和外周脂肪消耗,腹、背、胸部脂肪积聚。病人出现高甘油三酯血症和高胆固醇血症、乳酸和血糖升高、对胰岛素产生耐药性等。其次是耐药性,尤其是交叉耐药性是导致临床治疗失败的一个主要原因。研究表明,发生PI耐药的机制比NRIT和NNRTI更复杂,往往涉及多点基因突变。一般来说,蛋白酶底物结合区单一突变,可使病毒对药物的耐受性增加10倍。若蛋白酶S1亚区82位缬氨酸或84位异亮氨酸被取代,则耐受性可增至30倍,如果82与84位残基同时突变,可使药物治疗效果下降100倍。使高剂量PI会比使用低剂量PI延迟耐药性的产生,与核苷类药物的联合应用也能减少耐药性的产生。还有耐药性的产生也由于高的病毒复制速率,逆转录酶在逆转录过程中的出错和在蛋白酶抑制剂的选择性作用下的进化结果。另外PI其复杂的服用方法、心血管疾病高风险使它不适应于依从性差、糖尿病、心血管疾病的患者。已知以下式I化合物是一种有效的逆转录病毒蛋白酶抑制剂其分子式:C32H41N6Na2O9P,分子量730.66,其典型的英文名可以称为:t-Butyl3-isopropyl-3-[(2S,3S)-2-Phosphonooxy-3-(N-quinaldoyl-L-asparaginyl)amino-4-phenylbutylcarbazateDisodium,典型的中文名可称为:3-异丙基-3-[(2S,3S)-2-膦羧氧基-3-(N-喹啉酰基-L-天门冬酰基)氨基-4-苯基丁基肼基甲酸叔丁酯二钠,或者典型的中文名可称为:3-异丙基-3-[(2S,3S)-2-膦羧氧基-3-(N-喹啉酰基-L-天门冬酰基)氨基-4-苯基丁基肼基甲酸叔丁酯二钠。在式I化合物的结构式中,连接于苯基和异丙基之间的丁基的2位和3位碳均为手性碳。尽管制药工作者在药品质量控制中有较强的能力在药品生产企业对原料药实现有效的控制;但是,当将原料药物制成制剂以后,进入流通领域,以及进入临床应用中时,非生产企业人员(包括物流人员、医护人员、患者等)对制剂的内在的把控能力会大大减弱。因此,提供一种具有优良品质例如具有稳定药学特征的产品,特别是式I化合物的原料药或者由其制成的制剂,仍然是本领域技术人员令人期待的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有优良品质例如具有稳定药学特征的产品,特别是式I化合物的原料药或者由其制成的制剂。本专利技术人已经出人意料地发现,通过将式I化合物的原料药中的杂质Ib控制在一定范围以下时,该原料药与常规的药用辅料特别是糖类组合以制成药物制剂时,该种药物制剂具有优异的稳定性特别是杂质Ia的增长可以维持在非常低的范围内。本专利技术基于此发现而得以完成。为此,本专利技术第一方面提供了一种药用原料药,其活性成分为以下式I化合物:根据本专利技术第一方面任一实施方案的药用原料药,其中含有97%以上的式I化合物,例如含有97.5%以上的式I化合物,例如含有98%以上的式I化合物。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药用原料药,其中含有97%~103%的式I化合物,例如含有97.5%~102.5%上的式I化合物,例如含有98%~102%的式I化合物。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药用原料药,其中还含有(例如痕量的)作为杂质存在的以下式Ia化合物:该式Ia化合物是式I化合物的未磷酸本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种药物组合物,其中包括作为活性成分的如下式I化合物以及药用辅料。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物,其中包括作为活性成分的如下式I化合物
以及药用辅料。
2.根据权利要求1的药物组合物,其中还含有(例如痕量的)作为杂质存在的以下式Ia
化合物:
3.根据权利要求1的药物组合物,其中还含有(例如痕量的)作为杂质存在的以下式Ib
化合物:
4.如下式Ia化合物
在制备用于检测以如下式I化合物为活性成分的药用原料药
或者以该式I化合物为活性成分制成的(例如由该药用原料药制成的)药物组合物的对
照品中的应用。
5.如下式Ib化合物
在制备用于检测以如下式I化合物为活性成分的药用原料药
或者以该式I化合物为活性成分制成的(例如由该药用原料药制成的)药物组合物的对
照品中的应用。
6.控制药品质量的方法,所述的药品是以式I化合物为活性成分的药用原料药或者由
该药用原料药制备成的药物组合物,该方法包括使该药品中的杂质式Ib化合物控制在一定
范围内,以使该药品在长期贮藏过程中杂质式Ia化合物呈现低的增长。
7.根据权利要求6的方法,其中所述药品(即药用原料药或药物组合物)中相对于式I化
合物而言,式Ib化合物的含量小于1%,例如小于0.75%,例如小于0.5%,例如小于0.4%,
例如小于0.3%,例如小于0.25%。
8.根据权利要求6的方法,其中所述药品中相对于式I化合物而言,式Ib化合物的含量
为0.002~1%,例如为0.002~0.75%,例如为0.002~0.5%,例如为0.002~0.4%,例如为
0.002~0.3%,例如为0.002~0.25%。
9.根据权利要求8的方法,其中所述药品照本发明【HPLC-A】法测定,其中式Ib化合物峰
面积与式I化合物峰面积的比小于1%,例如小于0.75%,例如小于0.5%,例如小于0.4%,
例如小于0.3%,例如小于0.25%。
10.制备活性成分为以下式I化合物的药用原料药的方法,
该方法包括以下步骤:(1)向N-喹啉酰基-L-天门冬氨酸、3-异丙基-3-[(2S,3S)-2-羟
基-3-(苯基甲氧基羰基)氨基-4-苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯、苯并三唑-1-基氧三(二甲基
氨基)鏻氟磷酸盐和1-羟基苯并三唑的无水二甲基甲酰胺的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基
乙胺,在室温下搅拌使反应完全,反应物用乙酸乙酯稀释,并用水、2%硫酸氢钾、5%碳酸氢
钠和饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥,减压蒸发溶剂,用硅胶柱色谱以乙酸乙酯
提纯,得到3-...

【专利技术属性】
技术研发人员:杨东元夏桂民韩洁
申请(专利权)人:赫斯西安生物科技有限公司
类型:发明
国别省市:陕西;61

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