4-1BB结合分子制造技术

本发明专利技术提供了结合人4-1BB的分离的结合分子，编码所述结合分子氨基酸序列的核酸分子，包含所述核酸分子的载体，含有所述载体的宿主细胞，产生所述结合分子的方法，含有所述结合分子的药物组合物，以及使用所述结合分子或组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗体，特别是结合人4-1BB的抗体。
技术介绍
4-1BB (也称作CD137，TNFRSF9等)是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRS)的一种跨膜蛋白质。目前对于4-1BB的了解表明其表达通常是激活依赖性的，并且存在于广泛的免疫细胞亚系包括激活的NK·和NKT细胞、调节性T细胞、树突状细胞(DC)、刺激的肥大细胞、分化中的髓样细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中(Wang, 2009, Immunological Reviews229:192-215)。在肿瘤脉管系统(Broil, 2001, Amer.J Clin.Pathol.115(4):543-549 ；Seaman, 2007, Cancer Cellll: 539-554)及在炎症或动脉粥样硬化内皮部位(Drenkard, 2007FASEB J.21:456-463 ；01ofsson, 2008，Circulationll7:1292-1301)也已经证实4-1BB表达。刺激4-1BB的配体，即4-1BB配体(4-1BBL)，在激活的抗原呈递细胞(APC)、髓样祖细胞(myeloid progenitor)及造血干细胞上表达。人4-1BB 是具有 255 个氨基酸的蛋白质(Accession N0.NM_001561 ；NP_001552)。完整的人4-1BB氨基酸序列在SEQ ID N0:68中示出。所述蛋白质包含信号序列(氨基酸残基1-17)，随后是胞外结构域(169个氨基酸)，跨膜区(27个氨基酸)，及胞内结构域(42个氨基酸)(Cheuk ATC et al.2004Cancer Gene Therapyll: 215-226)。受体在细胞表面以单体和二聚体形式上表达，并且易于与配体三聚体化而信号传导。对鼠和人T细胞进行的众多研究表明4-1BB启动增强的细胞增殖、存活及细胞因子产生(Croft, 2009，Nat Rev Immunol9:271-285)。研究表明一些 4-1BB 激动剂 mAb 在许多模型中增加共刺激分子表达，并且显著增强细胞溶解性T淋巴细胞应答，引起抗肿瘤功效。已经证实4-1BB激动剂mAb在预防和治疗方面的功效。进一步地，4-1BB单一治疗和组合治疗肿瘤模型已经确定持久的抗肿瘤保护性T细胞记忆应答(Lynch，2008，ImmunolRev.22:277-286) d-1BB激动剂在许多本领域认可的自身免疫模型中也已经示出抑制自身免疫反应(Vinay，2006，J Mol Med84:726-736)。4-1BB的这种双重活性给予了提供抗肿瘤活性同时减弱可与破坏免疫耐受性的免疫治疗方法相关的自身免疫副作用的潜力。长久以来仍未满足对于结合人4-1BB、增加4-1BB-介导的应答的抗体及从而提供治疗各种疾病和病症包括癌症的潜在治疗方法的需求。专利技术概述本专利技术的一方面提供了分离的结合人4-1BB的结合分子，如抗体或其结合片段或其衍生物。本专利技术另一方面提供了包含结合4-1BB的结合分子的组合物。本专利技术另一方面提供了使用本专利技术的一或多种结合分子治疗与4-1BB信号传导(signaling)相关的或由4-1BB信号传导介导的疾病和/或病症的方法。本专利技术的这些及其它方面在本文更充分描述。在一些方面中，本专利技术提供了结合人4-1BB的分离的抗体。在一特定方面，所述分离的抗体在包含SEQ ID N0:68的115-156位氨基酸残基的表位结合人4-1BB。在一些特定的实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO: 29所示H-⑶Rl氨基酸序列，SEQ ID N0:30所示H-CDR2氨基酸序列及SEQ ID NO:31所示H-CDR3氨基酸序列。在其它特定的实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:34所示L-⑶Rl氨基酸序列，SEQID N0:35所示L-CDR2氨基酸序列，以及SEQ ID NO:36所示L-CDR3氨基酸序列。 在另一特定方面，使用本专利技术所述BIACore测定针对人4-1BB胞外结构域测量，所述分离的抗体结合人4-1BB，Kd为600nM或更低、IOOnM或更低、50nM或更低、IOnM或更低、5nM或更低或者InM或更低。在另一特定方面，所述分离的抗体包含:(a) SEQ ID NO: USEQ ID N0:15或SEQ IDN0:29所示H-CDRl ； (b) SEQ ID NO:2,SEQ ID N0:16 或SEQ ID NO:30所示H-CDR2 ;以及(c)SEQ ID NO: 3, SEQ ID N0:17 或 SEQ ID NO: 31 所示 H-CDR3。在另一特定方面，所述分离的抗体包含:(a) SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:20或SEQ IDNO:34 所示 L-CD·Rl ； (b) SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 21 或 SEQ ID NO:35 所示 L-CDR2 ;及(c)SEQ ID NO:8、SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO:36 或 SEQ ID NO: 55 所示 L-CDR3。另一方面，所述分离的抗体包含:(a)SEQ ID NO: USEQ ID N0:15 或 SEQ ID NO: 29所示 H-CDRl ； (b) SEQ ID NO: 2,SEQ ID N0:16 或 SEQ ID NO: 30 所示 H-CDR2 ;及(c) SEQ IDNO: 3,SEQ ID NO: 17 或 SEQ ID NO: 31 所示 H-CDR3 ;以及进一步包含:(d) SEQ ID N0:6、SEQID N0:20或SEQ ID N0:34所示L-CDR1 ； (e) SEQ ID NO:7,SEQ ID N0:21 或SEQ ID N0:35所示L-CDR2 ;及(f)SEQ ID N0:8、SEQ ID NO:22,SEQ ID N0:36或SEQ ID NO:55所示L-CDR3。在一些进一步的特定方面中，所述分离的抗体选自如下一组:(a)抗体或其抗原结合部分，其包含:SEQ ID NO:1所示H-CDR1，SEQ ID N0:2所示H-CDR2，及 SEQ ID NO: 3 所示 H-CDR3 ；(b)抗体或其抗原结合部分，其包含:SEQ ID NO: 15所示H-CDRl，SEQ ID N0:16所示 H-CDR2，及 SEQ ID NO: 17 所示 H-CDR3 ;及(c)抗体或其抗原结合部分，其包含:SEQ ID NO:29所示H-CDR1，SEQ ID N0:30所示 H-CDR2，及 SEQ ID NO: 31 所示 H-CDR3。在一些进一步的方面中，本专利技术提供了分离的抗体或其抗原结合部分，其特异性结合人4-1BB，其中所述抗体或抗原结合部分选自如下一组:(a)抗体或其抗原结合部分，其包含:SEQ ID N0:6K*L_CDR1，SEQ ID N0:7所示L-CDR2，及 SEQ ID NO:8 所示 L-CDR3 ；(b)抗体或其抗原结合部分，其包含:SEQ ID NO:20所示L-CDRl，SEQ ID N0:21所示 L-CDR2，及 SEQ ID NO:2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.09 US 61/381,2101.分离的抗体，或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含:(a)SEQ ID NO: 29 所示的 H-CDRl ；(b)SEQID NO:30 所示的 H-CDR2 ；(c)SEQID NO:31 所示的 H-CDR3 ；(d)SEQID NO:34 所示的 L-CDRl ；(e)SEQID NO:35 所示的 L-CDR2 ;和(f)SEQ ID NO:36 所示的 L-CDR3。2.权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含SEQIDNO:43所示的V...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·阿伦斯，S·M·巴克西，S·P·贝里奎斯特，R·杜瓦纳斯，R·L·迪菲尔德，M·W·埃利奥特，T·S·费舍尔，R·M·热罗姆，H·L·约内斯，C·坎珀施罗尔，K·拉德切纪贝斯，V·A·勒弗，T·L·奥利芬特，A·O·厄纳迪普，W·秦，V·拉达克里希南，A·K·罗纳，L·L·夏普，M·特萨，K·E·托马斯，L·A·耶茨，D·M·齐格迈尔，M·祖利，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：
国别省市：