本发明专利技术涉及2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的用途，提供了包含2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈及其可药用盐的药物组合物，以及包含该药物组合物的药剂盒和制造品，以及使用该药物组合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物的给药方法以及基于该给药的治疗方法，所述化合物用于抑制二肽基肽酶IV。
技术介绍
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋白质，在文献中以广泛多种名称被提及，包括DPP4、DP4、DAP-1V、FAP β、腺苷脱氨酶络合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV ；Xaa-Pro- 二肽基-氨肽酶；Gly-Pix)萘基酰胺酶(naphthylamidase);后脯氨酸(postproline) 二肽基氨肽酶IV ;淋巴细胞抗原⑶26 ;糖蛋白GPllO ;二肽基肽酶IV ;甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶;X-脯氨酰二肽基氨肽酶；pep X ;白细胞抗原CD26 ;甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV ；DPP IV/CD26 ;氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶；T细胞引发分子Tpl03 ;X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中被称为“DPP-1V”。DPP-1V是非经典的丝氨酸氨基二肽酶，其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)去除Xaa-Pro 二肽。还报道了一些天然存在的肽的X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-1V依赖性缓慢释放。DPP-1V在多种不同组织(肠、肝脏、肺、肾和胎盘)的上皮和内皮细胞上组成性表达，并且还在体液中发现了它。DPP-1V也在循环T-淋巴细胞上表达，并且已经显示与细胞表面抗原⑶-26同义。DPP-1V在体内负责某些内源性肽(GLP-1 (7-36)，胰高血糖素)的代谢性裂解，并且在体外证实了对多种其它肽(GHRH，NPY，GLP-2，VIP)的蛋白质分解活性。GLP-1 (7-36)是一种通过小肠中胰高血糖素原的翻译后加工产生的29个氨基酸的肽。GLP-1 (7-36)在体内具有多种作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱满感和延缓胃排空。根据其生理学特征，GLP-1 (7-36)的作用被认为在预防和治疗II型糖尿病以及可能在预防和治疗肥胖症中是有益的。例如，发现在糖尿病患者中外源性给予GLP-1 (7-36)(连续输注)在该患者群体中是有效的。令人遗憾的是，GLP-1 (7-36)在体内快速降解并且表现出具有短的体内半衰期(t1/2=l.5分钟)。基于对遗传育种的DPP-1V剔除小鼠进行的研究和基于使用选择性DPP-1V抑制剂进行的体内/体外研究，已经显示DPP-1V是体内GLP-1 (7-36)的主要降解酶。GLP-1 (7-36)有效地被DPP-1V降解为GLP-1 (9-36)，所述GLP-1 (9-36)被推测是作为GLP-1 (7-36)的生理学拮抗剂起作用。因此，认为体内抑制DPP-1V可用于加强GLP-1 (7-36)的内源性水平，并且减少其拮抗剂GLP-1 (9-36)的形成。因此，认为DPP-1V抑制剂是用于由DPP-1V介导的病况的预防、延迟其进展和/或治疗的有用药剂，所述病况特别是糖尿病，更特别是2型糖尿病、糖尿病性血脂异常(dislipidemia)、葡萄糖耐量降低(IGT)的病况、空腹血浆葡萄糖降低(IFG)的病况、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症。已经显示一些化合物抑制DPP-1V。尽管如此，仍需要新的DPP-1V抑制剂和给予该抑制剂用于治疗疾病的方法。
技术实现思路
提供一种方法，其包括:对患者给予日剂量I毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选地2.5毫克至200毫克的化合物I，任选地2.5毫克至150毫克的化合物I，任选地5毫克至100毫克的化合物I。在一个变化形式中，给予日剂量2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在另一个变化形式中，给予每周一次剂量2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在一个变化形式中，·每天进行I次给药，并且可以任选地作为单剂量每天进行I次。任选地，每天进行I次给药，持续至少30天的时间段，任选地持续至少60天的时间段。在一个变化形式中，每天在上午进行I次给药，并且任选地在每天上午在患者当天的第一餐之前进行I次给药。在一个变化形式中，每周进行I次给药，并且可以任选地作为单剂量每周进行I次给药。任选地，每周进行I次给药，持续至少30天的时间段,任选地持续至少60天的时间段。在一个变化形式中，每周在上午进行I次给药，并且任选地在上午患者当天的第一餐之前每周进行I次给药。可以通过多种给药途径进行给药，其包括但不限于选自下组的途径:口服给药、肠胃外给药、腹膜内给药、静脉内给药、动脉内给药、透皮给药、舌下给药、肌肉内给药、直肠给药、经颊给药、鼻内给药、脂质体给药、通过吸入给药、阴道给药、眼内给药、通过局部递送给药、皮下给药、脂肪内给药、关节内给药、腹膜内给药和鞘内给药。在一个特定的变化形式中，口服进行给药。化合物I可用于治疗多种疾病。在一个变化形式中，进行化合物I给药用于治疗患者的I型或II型糖尿病状态。在另一个变化形式中，进行化合物I给药用于治疗前驱糖尿病患者。在还另一个变化形式中，进行化合物I给药用于治疗炎性肠病、局限性回肠炎、化疗诱导的肠炎、口腔粘膜炎或短肠综合征。在又一个变化形式中，进行化合物I或包含化合物I的药物组合物给药用于增加骨髓移植后的移入效率。在另一个变化形式中，进行化合物I给药用于治疗患有由DPP-1V介导的病况的患者，所述病况例如糖尿病，更特别是2型糖尿病；糖尿病性血脂异常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒；酮症；食欲调节；肥胖症；与糖尿病有关的并发症，包括糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病和肾病；高脂血症，包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和饭后高脂血症；动脉硬化；高血压；心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。还提供了将化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物组合给药的方法。在一个变化形式中，这种联合治疗方法如下进行:对患者给予日剂量I毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选地2.5毫克至200毫克的化合物I，任选地2.5毫克至150毫克的化合物I，任选地5毫克至100毫克的化合物I。在一个变化形式中，将日剂量2.5晕克、5晕克、6.25晕克、10晕克、20晕克、25晕克、50晕克、75晕克或100晕克的化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物组合给予患者。在一个变化形式中，这种联合治疗方法如下进行:对患者给予每周一次剂量I毫克至250毫克的化合物I，任选地2.5毫克至200毫克的化合物I，任选地2.5毫克至150毫克的化合物I，任选地5毫克至100毫克的化合物I。在一个变化形式中，将每周一次剂量2.5晕克、5晕克、6.25晕克、10晕克、20晕克、25晕克、50晕克、75晕克或100晕克、150毫克或200毫克的化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物组合给予患者。应指出的是，本文中提供特定的抗糖尿病化合物和肠降血糖素化合物的几个不同的剂量范围。本专利技术的范围意在包括药物组合，该药物组合涵盖化合物I的任何公开范围与本文中对其它抗糖尿本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物I即2?[6?(3?氨基?哌啶?1?基)?3?甲基?2,4?二氧代?3,4?二氢?2H?嘧啶?1?基甲基]?4?氟?苄腈在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途，其中所述药物包含1毫克至250毫克的化合物I，并且该药物适合每周一次给药。
【技术特征摘要】
2006.09.13 US PCT/US2006/035958;2007.03.13 US 60/1.化合物I即2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途，其中所述药物包含I毫克至250毫克的化合物I，并且该药物适合每周一次给药。2.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含50毫克至250毫克的化合物I。3.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含100毫克至250毫克的化合物I。4.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克或200毫克的化合物I。5.根据权利要求1 4中任一项的用途，其中化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·克里斯托佛，小川淳，P·克文顿，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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