本发明专利技术提供一种使用表达自杀基因的间充质干细胞(MSC)的细胞介导的癌症基因治疗。向有肿瘤的个体施予该MSC，让该MSC迁移到肿瘤部位，并且接着向所述个体施用前药。该MSC在肿瘤部位对自杀基因的表达将所述前药转换成杀死肿瘤细胞的药物。肿瘤对该个体健康的影响因而能够减轻或者消除。本发明专利技术的MSC通过使用永生化的MSC系以及筛选具有免疫学特性的MSC以防止移植物抗宿主反应，可最优化为即用型产品。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术总体上涉及癌症治疗领域，以及细胞分离和基因改变的领域。更具体地，其涉及使用诸如胸苷激酶之类自杀基因转染的干细胞治疗癌症。
技术介绍
癌症是当今世界面临的最大的健康挑战之一，每年有超过1000万个的新癌症病例。据来自美国癌症协会的信息，2007年报道的癌症新病例超过140万。据来自美国国家卫生研究院的信息，在美国治疗癌症患者每年的直接费用约780亿美元。在中国，癌症是导致死亡和疾病的头号原因。据来自MS Global Insights的信息，受人口老龄化、更好医疗条件以及还有很多年专利保护期的进一步的创新产品的引入等因素的驱动，到2012年，中国的癌症治疗市场价值将超过400亿美元。全球对抗癌症的斗争在继续，需要更多的方式来治疗不能用当前可用的抗癌药物治疗的病例。在观察发育成纤维细胞集落形成细胞(CFU-F)的细胞群时，最先识别出成人间充质干细胞(MSC)。从那时起，这些细胞的治疗用途和临床应用已被建议用于组织工程、基因治疗、器官移植和组织损伤。参见P M等，Open Orthop J.2011 ；5 (Suppl 2):253_60。以干细胞为基础的癌症治疗已由M.Cihova等在MolPharmaceutics 2011,8,1480-7中进行了概括评述。已发现MSCs深入(home)到肿瘤微环境中(Mishra PJet al.，Cancer Res 2008 ；68:4331-9 ；Hall B et al.，Handbook of ExperimentalPharmacology2007 ； (180):263-83)。它们被用来作为载体在体内提供临床相关的各种抗癌药物，包括细胞因子(Elzaouk L et al., Exp Dermato 2006 ; 15:865-74)、干扰素(Nakamizo A et al., Cancer Res 2005 ；65:3307-18 ；Studeny M et al., J Nat CancerInst 2004;96:1593-603.)、前药(Miletic H et al.，Mol Ther 2007 ；15:1373-81 ；Kucerova L et al.，Cancer Res 2007 ；67:6304-13.)或复制型腺病毒(Sonabend AM etal., Stem Cells 2008 ；26:831-41 ；Chan J et al., Stem Cells 2005 ；23:93-102.)。已在肿瘤转移模型中使用转基因祖细胞系对治疗效果进行了探索(Aboody KS et al.，PLoSONE 2006 ；1:e23)。Myers TJ 等在 Expert Opin Biol Ther.2010Dec ；10(12): 1663-79 中对间充质干细胞和基因治疗进行了评述。Gu C等已用老鼠实验脑膜胶质瘤模型对遗传工程化间充质干细胞的治疗效果进行了测试，参见Cancer Lett.2010May 28 ；291 (2):256_62。Bak XY等建议将杆状病毒转导的骨髓MSC用于系统性的癌症治疗，参见Cancer Gene Ther.20100ct17(10):721-9。Amano S等建议将遗传工程化的骨髓衍生的间充质干细胞用于胶质瘤基因治疗，参见Int J Oncol.2009Dec ；35(6): 1265-70。利用工程化间充质干细胞的靶向肿瘤基质已被建议用于减少胰腺癌的增 长，参见Zischek C et al., Ann Surg.2009Nov ；250(5):747-53.Erratum in:Ann Surg.2010Jan ；251 (I):187。根据 Matuskova M et al., CancerLett.2010Apr I ；290(1):58_67，表达HSV-TK的间充质干细胞已被认为能对人脑胶质瘤细胞施加旁观者效应。Uchibori R等已建议将产生逆转录病毒载体的间充质干细胞用于革巴向自杀肿瘤基因治疗，参见J Gene Med.2009 May ；11 (5):373_81。Dai LJ等在CancerLett.201 IJun I ；305(1):8-20中对在癌症治疗中间充质干细胞的潜在影响进行了论述。美国专利公布号US 2011/250188A1涉及用于肿瘤治疗的LCMV-GP-VSV的假型载体和肿瘤浸润病毒产生细胞。美国专利US 2008/0241115A1涉及使用基因改造的间充质干细胞来表达用于治疗癌症的自杀基因。美国专利US 2010/0233200A1涉及编码治疗性多肽和用以清除转导细胞的安全元件的载体。在其技术能 商业可行地用于人类治疗之前，这样的背景研究还需要进一步发展。
技术实现思路
本专利技术提供一种使用表达自杀基因的间充质干细胞(MSC)的细胞介导的癌症基因治疗形式。本专利技术的MSC通过使用永生化的MSC系以及筛选具有免疫学特性的MSC以防止移植物抗宿主反应，可最优化为即用型(off-the-shelf)产品。根据本专利技术的治疗个体所罹患的肿瘤的方法，其通常包括下述步骤:a)向个体施予重组表达自杀基因的间充质干细胞(MSC)群；b)等待足够时间使得至少一些所述间充质干细胞从它们在步骤a)中的施予部位迁移至所述肿瘤所处的部位或所述肿瘤所处部位的附近；以及然后c)给予所述个体有效量的前药，藉此，由位于所述肿瘤部位或者其附近的所述间充质干细胞表达的所述自杀基因引起所述前药转换成杀死肿瘤细胞的药物。作为即用型产品的用途，这些细胞可以被表征为“多向”。此术语是指细胞足够无免疫原性，从而可以将其给予人群中各种基因型的个体而不必考虑组织配型。对于群体中的大多数，有效比例的间充质干细胞将迁移到肿瘤而不会被个体的免疫系统去除或者导致失效。多向性细胞可以包含在现成的医药产品中，而无需预先知道什么个体将接受治疗，或个体各自的组织类型。通常，MSC来自已被永生化的细胞系，永生化是通过使用诸如慢病毒之类的载体用SV40大T抗原转染进行的。优选地，MSC是胚胎间充质干细胞或来自构成多形性免疫图谱(profile)的源的细胞。典型的自杀基因是胸苷激酶(例如，来自HSV)，对于胸苷激酶，前药是更昔洛韦(gancicloir)。其他自杀基因和前药在本公开的后文列明。本专利技术的另一实施方式是用于药物或用于制备药物的产品。这些产品包括重组表达自杀基因的间充质干细胞系。优选地，MSC是胚胎间充质干细胞或来自构成多形性免疫图谱的另一个源的细胞。再者，MSC通常来自已被永生化的细胞系，永生化是通过使用诸如慢病毒之类的载体用SV40大T抗原转染进行的。可以使用自杀基因转染细胞，与此同时进行永生化，或作为单独的步骤进行。这种细胞系可用于制备治疗癌症的药物组合物。该组合物将包括本专利技术的MSC群，以及生理相容的缓冲剂或其他赋形剂。本专利技术还提供了一种用于治疗个体肿瘤的药剂盒(kit)。该药剂盒可包含本专利技术的药物组合物以及相应的前药，其中在该组合物的MSC中的自杀基因的表达导致前药被转换为对肿瘤细胞致命的药物。根据本专利技术方法，这样的药物组合物和药剂盒通常与使用指南一起包装。根据下述的说明，本专利技术的本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗个体所罹患的肿瘤的方法，其包括：a)向该个体施予重组表达自杀基因的间充质干细胞群；b)等待足够时间使得至少一些所述间充质干细胞从它们在步骤a)中的施予部位迁移至所述肿瘤所处的部位或所述肿瘤所处部位的附近；以及然后c)给予所述个体有效量的前药，藉此，由位于所述肿瘤部位或者其附近的所述间充质干细胞表达的所述自杀基因引起所述前药转换成杀死肿瘤细胞的药物。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：李刚，李郁伟，刘宝盈，
申请(专利权)人：香港中文大学，
类型：发明
国别省市：
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