包含阴离子聚合物的抗破碎剂型制造技术

本发明专利技术涉及呈现至少500N的断裂强度的药物剂型，所述剂型含有药理活性成分(A)；可通过在多糖中引入质子化形式的阴离子官能团或其生理上可接受的盐获得的阴离子多糖(B)；和聚环氧烷(C)；其中所述药理活性成分(A)存在于包含所述阴离子多糖(B)和所述聚环氧烷(C)的控释基质内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及呈现至少500 N的断裂强度的药物剂型，所述剂型含有药理活性成分(A);可通过在多糖中引入质子化形式的阴离子官能团或其生理上可接受的盐获得的阴离子多糖(B);和聚环氧烧(polyalkylene oxide) (C);其中所述成分(A)存在于包含所述阴离子多糖(B)和所述聚环氧烷(C)的控释基质内。现有技术许多药理活性成分有被滥用的可能性，因此有利地以抗破碎药物剂型的形式提供。这类药理活性成分的著名实例为阿片样物质。已知滥用者压碎含有阿片样物质的常规片剂以破坏该时间释放(time-release)微型胶囊，然后通过口服、鼻内、直肠或通过注射摄取形成的粉末。已开发出各种避免药物滥用的构想。一种构想取决于药物剂型的机械特性，特别是增加的断裂强度(抗压碎性)。这类药物剂型的主要优势为不可能或至少基本阻碍通过常规方法(如于研钵内研磨或借助锤子击碎)粉碎(comminuting),特别是粉末化(pulverization)。这类药物剂型可用于避免其中含有的药理活性成分的药物滥用，因为它们无法通过常规方法被粉末化，因此无法以粉末化形式施用，例如鼻内施用。该机械性质，特别是这些药物剂型的高断裂强度致使其具有抗破碎性。在这类抗破碎药物剂型的背景中，可参考例如 US 2005/031546、TO 2005/016313、TO 2005/016314、TO 2005/063214、WO2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884, WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO2006/082099、WO 2008/107149 和 WO 2009/092601。WO 2007/085024公开了用于递送药物，特别是滥用的药物的剂型和方法，其特征为抗溶剂萃取、抗破碎、抗压碎或抗研磨，且提供了药物的最初突然释放以及随后延长期间的可控的药物释放。药理活性成分从这类抗破碎剂型中的释放动力学是一个重要因素。众所周知的是，根据药物活性成分被配制成片剂的方式，其释放模式可以改变。在这方面，提供阻释(retarded release)特征的片剂极为重要。因为用于阻释片剂的剂量通常远高于用于非阻释片剂的剂量，因此对于阻释片剂，必须小心在任何情况之下均不得以不受控制的方式(剂量倾释)完全和瞬时地释放药物活性成分。根据活性成分和其效能，这可能引起严重副作用或甚至死亡。控释(如迟释、延长释药、缓释等)可基于各种构想，如用控释膜包衣药物剂型、将药理活性成分嵌入基质内、将药理活性成分结合至离子交换树脂、形成药理活性成分的配合物等。在这个背景中，其可参考例如W.A.Ritschel, Die Tablette, 2,Auflage,EditioCantor Verlag Aulendorf，2002。众所周知的是，例如用于口 服剂型的药物制剂或其制备模式可在临床试验期间经历改变，所述改变例如关于使用的成分或赋形剂的相对量，或关于制备期间所使用的反应条件及反应剂。经常，这类改变对药物活性成分的释放特征至少有某些程度的影响。如果对于特定制剂，已经发现不能用改变的制剂重复已经批准的优化的释放特征，这是特别不希望的。在此情况下，该临床试验必须被中断或不得不从头开始。鉴于开发新的药物制剂并通过临床测试所需的巨额费用，事实上上述情形已证明是相当不令人满意的。当药理活性成分的剂量以及因此的药物剂型的总重量比较高时，将产生特定的问题。根据药理活性成分及药物赋形剂的含量和性质，聚合物的延迟效应可能太弱，使得药物剂型无法适用于具体给药方案，例如每日两次，特别是当需要维持增加的断裂强度时。增加延迟聚合物的含量以用于减慢药物释放将实质上增加药物剂型的总重量，并在最坏情况下将产生无法被受试者吞服的大小。因此，存在对抗破碎药物剂型的需要，其释放特征可以在某些限值内变化，并且不降低该药物剂型的抗破碎性以及不减损其依从性。本专利技术的目的是提供与现有技术的药物剂型相比具有优势的药物剂型。已通过本专利的权利要求书的主题达到此目的。已令人惊讶地发现，比较而言，少量的携带阴离子官能团的基质聚合物提供了药理活性成分从抗破碎剂型的释放的进一步延迟，并且不降低特定的机械特性并且不导致总重量的实质性增加。此外，已令人惊讶地发现，所述携带阴离子官能团的基质聚合物甚至可以改善剂型的机械特性。附图简要说明附图说明图1显示分别含有10被％和20 七％羧甲基淀粉钠的本专利技术药物剂型的体外释放特征。图2显示分别含有10 wt%、20 wt%羧甲基纤维素钠及10 wt%羧甲基纤维素钠和10wt%羟丙基甲基纤维素的本专利技术药物剂型的体外释放特征。图3显示分别含有10 wt%、20 ￥七％羧甲基纤维素及10 ￥七％羧甲基纤维素和10 wt%羟丙基甲基纤维素的本专利技术药物剂型的体外释放特征。图4显示pH 1.2酸性介质中分别含有10 wt%、20 ￥七％羧甲基纤维素及10 wt°/c^甲基纤维素和10 wt%羟丙基甲基纤维素的本专利技术药物剂型的体外释放特征。图5显示分别含有10 wt%、20 七％交联羧甲基纤维素钠及10 wt%交联羧甲基纤维素钠和10 wt%羟丙基甲基纤维素的本专利技术药物剂型的体外释放特征。图6显示含有10 wt% K -卡拉胶对10 wt%-丙基甲基纤维素的本专利技术药物剂型的体外释放特征。图7显示分别含有10 wt%、20 wt%玉米淀粉的比较药物剂型的体外释放特征。图8显示分别含有10 wt%、20 wt%预凝胶淀粉的比较药物剂型的体外释放特征。图9显示含有10 wt%乙酸纤维素的比较药物剂型的体外释放特征。图10显示含有10 wt%果胶的比较药物剂型的体外释放特征。图11 显不分别含有 10 wt%、20 wt%憐酸化淀粉(phosphatized starch)及 10 wt%磷酸化淀粉和10 wt%羟丙基甲基纤维素的比较药物剂型的体外释放特征
技术实现思路
本专利技术的第一方面涉及呈现至少500 N的断裂强度的药物剂型，所述剂型含有一药理活性成分(A)； 一可通过在多糖中引入质子化形式的阴离子官能团或其生理上可接受的盐获得的阴离子多糖(B);和—聚环氧烷(C)； 其中所述药理活性成分(A)存在于包含所述阴离子多糖(B)和所述聚环氧烷(C)的控释基质内。本专利技术的剂型含有一种或多种药理活性成分(A)。对于可以并入本专利技术片剂内的药理活性成分(A)(药理活性化合物)通常并无限制。在一个优选的实施方案中，药物剂型仅含有单一药理活性成分(A)。在另一个优选的实施方案中，药物剂型含有两种或更多种药理活性成分(A)的组合。优选地，药理活性成分(A)有被滥用的可能性。有被滥用可能性的活性成分为本领域技术人员已知的，并且包括例如镇静剂、兴奋剂、巴比妥盐、麻醉剂、阿片样物质或阿片样物质衍生物。优选地，药理活性成分(A)呈现精神作用。优选地，药理活性成分(A)选自阿片制剂、阿片样物质、兴奋剂、镇静剂及其它麻醉剂。特别优选地，药理活性成分(A)为阿片样物质。根据ATC索引，将阿片样物质分成天然阿片生物碱、苯基哌啶衍 生物、二苯基丙胺衍生物、苯并吗啡烷衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡喃衍生物等。下列阿片制剂、阿片样物质、镇静剂或其它麻醉剂是具有精本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.09.02 EP 10009124.81.呈现至少500N的断裂强度的药物剂型，所述剂型含有 药理活性成分(A)； 可通过在多糖中引入质子化形式的阴离子官能团或其生理上可接受的盐获得的阴离子多糖(B);和聚环氧烷(C)； 其中所述药理活性成分(A)存在于包含所述阴离子多糖(B)和所述聚环氧烷(C)的控释基质内。2.根据权利要求1所述的药物剂型，其通过热熔挤出来制备。3.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型，其是片剂。4.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型，其在体外条件下已经释放如下量的药理活性成分㈧: Ih后至多17 wt% 2h后至多32 wt% 3h后至多42 wt% 4h后至多49 wt% 7h后至多68 wt% IOh后至多80 wt% 13h后至多89 wt%05.根据前述权利要求中的一项所述的药物剂型，其中所述药理活性成分(A)是阿片样物质。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·巴恩沙伊德，S·施韦尔，J·巴托洛莫斯，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：
国别省市：