抗艾滋病复方制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗艾滋病复方制剂及其制备方法。具体地，本发明专利技术的复方制剂包括：1)安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物；2)安全及治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的衍生物；3)安全及治疗有效量的奈韦拉平或其药学上可接受的衍生物；4)崩解剂；和5)除崩解剂之外的药学上可接受的载体或辅料；其中，所述崩解剂的含量为复方制剂总重的4-15wt％。本发明专利技术的复方制剂崩解迅速，溶出充分。本发明专利技术还公开了制备所述复方制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体地，涉及，更具体地，涉及包含齐多夫定、拉米夫定和奈韦拉平的复方制剂及其制备方法。
技术介绍
艾滋病横行肆虐于全球，严重威胁着人类的健康和生存，已对个人、社区和国家都产生了毁灭性的影响。我国自1985年发现首例AIDS以来，HIV感染人数不断上升。尤其在局部地区与特定人群中出现高流行性。全国艾滋病病毒感染者报告数急剧上升，疫情数字增加明显，发病死亡人数持续增加，女性感染者比例上升。截至2010年10月底，累计报告艾滋病病毒感染者和病人37万余例，其中病人13万余例，死亡6.8万余例。抗AIDS治疗中的主要问题之一是耐药变体的产生。单药治疗一般需要长期治疗，易致HIV病毒突变产生HIV耐药变体，增加不良反应发生率。高效联合抗逆转录病毒治疗(Highly Active Antir etroviral Therapy, HARRT,又称“鸡尾酒疗法”)是目前国际上公认最有效的艾滋病治疗方案。目前最常用的是两种核苷类逆转录酶抑制剂与非核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂的联合给药方案。这样的组合用药可用于急性或慢性HIV感染者，或不同病期的AIDS患者。联合用药方案的应用可降低HIV耐药毒株的产生，甚至可以在足以消除体内HIV的时间内抑制HIV病毒的复制。但用联合用药方案治疗HIV感染，患者的不依从性是个严重的问题，患者每日需要服用许多不同的药物(最多一日需服用27粒(片)药物)，需要准确的时间间隔服药和注意饮食，因为这种不依从性可能导致产生HIV多重抗药性毒性。因此非常有必要开发复方制剂。目前，虽然已经公开了齐多夫定、拉米夫定和奈韦拉平的复方制剂，但是，现有的制备工艺存在着很多的缺陷，包括工艺复杂，操作难度高、溶出度低、溶出速度慢(甚至不能符合FDA的标准)等。例如使用混合崩解剂(即不同种类的崩解剂的混合使用)，增加了操作难度，使得片剂工艺相对复杂，且崩解剂用量很低，使得体外溶出偏慢，影响药物的体内吸收。(如W02006/001029，另外，该现有技术中，还使用较高的硬脂酸镁等润滑剂用量易导致片剂难以达到较高的硬度，从而使得片剂脆碎度可能存在问题，同时还可能减缓片剂崩解时间，影响药物的体内吸收。)再如采用分别将齐多夫定和拉米夫定与填充剂、崩解剂混合后湿法制粒，以及将奈韦拉平与填充剂、崩解剂混合后湿法制粒，然后再将两种颗粒混合，加入外加的崩解剂、助流剂、润滑剂混合后压片。所述工艺较为复杂。(如W02006/114709，结果表明齐多夫定和拉米夫定在15分钟时体外溶出均大于85%，而奈韦拉平在30分钟时小于85%，未达到FDA对速溶制剂溶出在30分钟内需大于85%的限度。)因此，非常有必要开发一种制法简便、各活性成分溶出速率高、且溶出充分的抗艾滋病的复方制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种各活性成分溶出速率高、且溶出充分的抗艾滋病的复方制剂。本专利技术的另一目的是提供一种操作简便，工艺简单的抗艾滋病的复方制剂制备方法。本专利技术第一方面提供了一种抗艾滋病复方制剂，包含:I)安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物；2)安全及治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的衍生物；3)安全及治疗有效量的奈韦拉平或其药学上可接受的衍生物；4)崩解剂；5)除崩解剂之外的药学上可接受的载体或辅料；其中，所述崩解剂的含量为复方制剂总重的4_15wt%。在另一优选例中，所述的复方制剂为固体剂型。在另一优选例中，所述的复方制剂具有以下溶出度特性:在0.1N盐酸溶液中30分钟的溶出度大于85%。在另一优选例中，所述的复方制剂具有以下溶出度特性:在0.1N盐酸溶液中30分钟的溶出度大于90%，更佳地大于94%。在另一优选例中，所述崩解剂选自下组:改性淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、或其组合。在另一优选例中，所述崩解剂的含量为复方制剂总重的4.5_15wt%，较佳地，为5-10wt%。在另一优选例中，所述复方制剂包括:片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。在另一优选例中，所述辅料选自下组:填充剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、或其组合。在另一优选例中，所述填充剂选自下组:淀粉、乳糖、甘露醇、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、或其组合；和/或所述粘合剂选自下组:淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、或其组合；和/或所述润滑剂选自下组:硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、或其组合。在另一优选例中，相对于复方制剂总重而言，所述润滑剂的含量为0.2_lwt%，较佳地为 0.5-0.8wt%0在另一优选例中，相对于复方制剂总重而言，所述填充剂的含量为5_20wt %，较佳地为 10-15wt%。在另一优选例中，相对于复方制剂总重而言，所述齐多夫定的含量为20_50wt%，所述拉米夫定的含量为10-30wt%，所述奈韦拉平的含量为15-35wt%。在另一优选例中，相对于复方制剂总重而言，所述齐多夫定的含量为30_40wt%，所述拉米夫定的含量为15-25wt%，所述奈韦拉平的含量为20-30wt%。在另一优选例中，相对于复方制剂总重而言，所述齐多夫定的含量为33_40wt%，所述拉米夫定的含量为15-20wt%，所述奈韦拉平的含量为22-28wt%。在另一优选例中，所述复方制剂中，每单位剂型包含100 450mg齐多夫定、50 200mg拉米夫定、和50 300mg奈韦拉平。在另一优选例中，所述复方制剂中，每单位剂型包含300mg齐多夫定、150mg拉米夫定、和200mg奈韦拉平。在另一优选例中，所述复方制剂中，每单位剂型包含150mg齐多夫定、75mg拉米夫定、和IOOmg奈韦拉平。在另一优选例中，本专利技术的复方制剂是用本专利技术第二方面中所述的方法制备的。本专利技术第二方面提供了一种抗艾滋病复方制剂的制备方法，包括步骤:a)将齐多夫定、拉米夫定、奈韦拉平及内加辅料进行预处理，其中，所述内加辅料包括崩解剂和任选的填充剂；b)将经预处理的齐多夫定、拉米夫定、奈韦拉平及内加辅料混合后，获得混合物料，并对混合物料进行湿法制粒，从而得到经制粒的物料；c)将步骤b得到的经制粒的物料和外加辅料混合后，进行压片或胶囊填充处理，从而得到抗艾滋病复方片剂或胶囊；其中，所述外加辅料包括润滑剂、任选的崩解剂和任选的填充剂。在另一优选例中，所述内加辅料为崩解剂和填充剂；在另一优选例中，所述外加辅料为润滑剂和崩解剂。在另一优选例中，所述外加辅料为润滑剂。在另一优选例中，所述外加辅料为润滑剂和填充剂。在另一优选例中，所述的预处理包括:粉碎和过筛。在另一优选例中，所述步骤b中湿法制粒包括:将混合物料与粘合剂混合，然后进行制粒，其中所述粘合剂选自下组:淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、或其组合。在另一优选例中，所述步骤b中的湿法制粒是采用高剪切搅拌制粒或流化床制粒。在另一优选例中，所述步骤b还包括:对制粒的物料进行干燥，从而得到经干燥的、经制粒的物料，其中，所述干燥方式采用厢式干燥或流化床干燥。在另一优选例中，所述步骤b还包括:对经制粒的物料进行研磨和整粒处理，从而得到经研磨和整粒的物料。在另一优选例中，第一活性成分齐多夫定、第二活性成分拉米夫定、第三活性成分奈韦拉平和内本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗艾滋病复方制剂，其特征在于，包含：1)安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物；2)安全及治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的衍生物；3)安全及治疗有效量的奈韦拉平或其药学上可接受的衍生物；4)崩解剂；5)除崩解剂之外的药学上可接受的载体或辅料；其中，所述崩解剂的含量为复方制剂总重的4?15wt％。

【技术特征摘要】
1.一种抗艾滋病复方制剂，其特征在于，包含: 1)安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物； 2)安全及治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的衍生物； 3)安全及治疗有效量的奈韦拉平或其药学上可接受的衍生物； 4)崩解剂； 5)除崩解剂之外的药学上可接受的载体或辅料； 其中，所述崩解剂的含量为复方制剂总重的4-15wt%。2.如权利要求1所述的抗艾滋病复方制剂，其特征在于，所述的复方制剂具有以下溶出度特性:在0.1N盐酸溶液中30分钟的溶出度大于85%。3.如权利要求2所述的抗艾滋病复方制剂，其特征在于，所述的复方制剂具有以下溶出度特性:在0.1N盐酸溶液中30分钟的溶出度大于90%，更佳地大于94%。4.如权利要求1所述的抗艾滋病复方制剂，其特征在于，所述崩解剂选自下组:改性淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、或其组合。5.如权利要求1所述的抗艾滋病复方制剂，其特征在于，所述崩解剂的含量为复方制剂总重的4.5-15wt%，较佳地，为5-10wt%。6.如权利要求1所述的抗艾滋病复方制剂，其特征在于，所述复方制剂包括:片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。7.如权利要求1所述的抗艾滋病复方制剂，其特征在于，所述辅料选自下组:填充剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、或其组合。8.如权利要求7所述的抗艾滋病复方制剂，其特征在于， 所述填充剂选自下组:淀粉、乳糖、甘露醇、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、或其组合；和/或 所述粘合剂选自下组:淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、或其组合；和/或 所述润滑剂选自下组:硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、或其组合。9.如权利要求1所述的抗艾滋病复方制剂，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李金亮，陈亚姿，陈建秋，吴灵静，马玲，沈婧，
申请(专利权)人：上海迪赛诺生物医药有限公司，上海迪赛诺药业有限公司，
类型：发明
国别省市：