改进的依非韦伦速释制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种改进的依非韦伦速释制剂。具体地，本发明专利技术提供的速释制剂包括：(i)含依非韦伦的颗粒；和(ii)药学上可接受的外加辅料；其中，所述含依非韦伦的颗粒包括：(i1)依非韦伦；和(i2)药学上可接受的制粒用辅料；并且所述含依非韦伦的颗粒是通过流化床一步制粒工艺得到的颗粒。本发明专利技术的速释制剂具有更高的溶出速率和生物利用度。溶出速率和生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
改进的依非韦伦速释制剂


[0001]本专利技术属于制剂
，具有涉及一种改进的依非韦伦速释制剂。

技术介绍

[0002]自首例艾滋病(AIDS)于1981年6月被美国疾病控制中心确认以来，艾滋病横行肆虐于全球，严重威胁着人类的健康和生存。艾滋病已成为一场人类、社会和经济的灾难，对个人、社区和国家都产生了深远影响。艾滋病是威胁人类公共健康危机的三大传染病之首，至2019年底全球存活艾滋病病毒感染者3700万，其中有1950万感染者接受抗逆转录病毒治疗，治疗率约53％；一方面抗HIV药物治疗可以有效降低HIV感染者血液中病毒量，大幅改善感染者的致死率，使得艾滋病从过去无药可医的绝症变成可长期控制的慢性病，另一方面，这也使得需服药的感染累计人数逐年增加，HIV相关的治疗费用也逐年增加。降低艾滋病药物费用，让更多的感染者可以长期使用抗病毒药物，延长生存期，是各国政府和艾滋病国际组织努力的课题，因此国内外对抗艾滋病药物开展了降低剂量的有效性研究。
[0003]依非韦伦是人类免疫缺陷病毒-1型(HIV-1)的选择性非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，是第二代的NNRTIs，是HIV-1逆转录酶非竞争性的抑制剂，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用。依非韦伦最早由FDA于1998年9月17日批准上市，由Bristol-Myer Squibb(BMS)公司以商品名在美国、加拿大和一些欧洲国家销售，在其他地区，该产品由Merck Sharp&Dohme Corp.(默沙东公司，Merck&Co.,Inc.,N.J.,U.S.A.(MSD)的一个子公司)以商品名销售。截至2006年，已在全球100个国家和地区获得批准与上市。随着依非韦伦在HIV患者中的大量应用，药物费用也逐年升高。
[0004]Marzolini等进行的一项探索性研究表明，在摄入依非韦伦后平均14小时(8-20h)时检测，依非韦伦血药浓度＜1.0mg/L的患者有50％发生病毒学失败；而依非韦伦血药浓度＞4.0mg/L的患者中发生中枢神经系统毒性(如睡眠/梦境改变和抑郁)的频率高了大约三倍，因此建议应当将1-4μg/ml作为个体化给药剂量的目标治疗范围。国内专家李太生团队在2012-2014年期间评估了接受包含EFV600mg的一线抗病毒疗法的455例中国HIV患者在48周内依非韦伦血药浓度变化与其有效性和耐受性之间的关系，研究结果发现中国HIV患者每日服用600mg剂量依非韦伦时血药浓度偏高，其中体重大于60kg的患者血药浓度高于治疗窗浓度上限的占到四成，而体重低于60kg者血药浓度高于理想浓度上限者占到五成以上。因此，降低依非韦伦的剂量，可提高患者的服药依从性及治疗成功率。
[0005]综上所述，本领域迫切需要一种在确保治疗有效性的情况下，具有更低依非韦伦的剂量的依非韦伦的速释制剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的就是提供一种改进的依非韦伦速释制剂，该制剂具有更高的溶出速度和更高的生物利用度。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种依非韦伦速释制剂，所述的速释制剂包括：
[0008](i)含依非韦伦的颗粒；和
[0009](ii)药学上可接受的外加辅料；
[0010]其中，所述含依非韦伦的颗粒包括：
[0011](i1)依非韦伦；和
[0012](i2)药学上可接受的制粒用辅料；
[0013]并且所述含依非韦伦的颗粒是通过流化床一步制粒工艺得到的颗粒。
[0014]在另一优选例中，所述的流化床一步制粒工艺如第二方面中定义。
[0015]在另一优选例中，所述依非韦伦的粒径分布为：10％的依非韦伦的粒径≤5μm(即D(0.1)≤5μm)，50％的依非韦伦粒径≤10μm(即D(0.5)≤10μm)，并且90％依非韦伦粒径≤20μm(即D(0.9)≤20μm)。
[0016]在另一优选例中，所述依非韦伦的粒径分布为：10％的依非韦伦粒径在0.5μm～5μm(0.5≤D(0.1)≤5μm)。
[0017]在另一优选例中，所述依非韦伦的粒径分布为：50％的依非韦伦粒径在1μm～10μm(1μm≤D(0.5)≤10μm)。
[0018]在另一优选例中，所述依非韦伦的粒径分布为：90％的依非韦伦粒径在5μm～20μm(5μm≤D(0.9)≤20μm)。
[0019]在另一优选例中，所述依非韦伦的粒径分布为：10％的依非韦伦粒径在0.5μm～5μm，50％的依非韦伦粒径在1μm～10μm且90％的依非韦伦粒径在5μm～20μm。
[0020]在另一优选例中，所述依非韦伦的粒径分布为：0.5≤D(0.1)≤5μm，1μm≤D(0.5)≤10μm且5μm≤D(0.9)≤20μm。
[0021]在另一优选例中，所述外加辅料和制粒用辅料包括选自下组的一种或多种辅料：填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、和润滑剂。
[0022]在另一优选例中，所述的外加辅料包括：润滑剂，和任选的崩解剂。
[0023]在另一优选例中，所述的制粒用辅料包括：填充剂、崩解剂、粘合剂、和表面活性剂。
[0024]在另一优选例中，所述填充剂选自下组：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙，或其组合；优选地，选自：乳糖、微晶纤维素，或其组合。
[0025]在另一优选例中，所述崩解剂选自下组：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，或其组合；优选地，为交联羧甲基纤维素钠。
[0026]在另一优选例中，所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸钙、微粉硅胶，或其组合；优选地，为硬脂酸镁。
[0027]在另一优选例中，所述表面活性剂选自下组：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、司盘、吐温，或其组合；优选地，为十二烷基硫酸钠。
[0028]在另一优选例中，所述粘合剂选自：羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素，或其组合；优选地，为羟丙基纤维素。
[0029]在另一优选例中，所述速释制剂包括45～55重量份的依非韦伦。
[0030]在另一优选例中，所述速释制剂包括45～55wt％的依非韦伦，以速释制剂的总干重计。
[0031]在另一优选例中，在所述速释制包括93wt％～99.5wt％的含依非韦伦的颗粒(含
依非韦伦的颗粒的重量以干重计)，以速释制剂的总干重计。
[0032]在另一优选例中，所述的速释制剂包括下述组分：
[0033][0034]其中，所述崩解剂的重量份为制粒用辅料中的崩解剂和外加辅料中的任选的崩解剂的总重量份。
[0035]在另一优选例中，含依非韦伦的颗粒中的崩解剂与所述速释制剂中的崩解剂的重量比为(2/3～1):1。
[0036]在另一优选例中，所述含依非韦伦的颗粒包括下述组分：
[0037][0038]在另一优选例中，所述外加辅料包括下述组分：...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依非韦伦速释制剂，其特征在于，所述的速释制剂包括：(i)含依非韦伦的颗粒；和(ii)药学上可接受的外加辅料；其中，所述含依非韦伦的颗粒包括：(i1)依非韦伦；和(i2)药学上可接受的制粒用辅料；并且所述含依非韦伦的颗粒是通过流化床一步制粒工艺得到的颗粒。2.如权利要求1所述的速释制剂，其特征在于，所述依非韦伦的粒径分布为：10％的依非韦伦的粒径≤5μm，50％的依非韦伦粒径≤10μm，并且90％依非韦伦粒径≤20μm。3.如权利要求1所述的速释制剂，其特征在于，所述的外加辅料包括：润滑剂，和任选的崩解剂；和所述的制粒用辅料包括：填充剂、崩解剂、粘合剂、和表面活性剂。4.如权利要求3所述的速释制剂，其特征在于，所述速释制剂具有选自下组的一个或多个特征：i.所述填充剂选自下组：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙，或其组合；ii.所述崩解剂选自下组：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，或其组合；iii.所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸钙、微粉硅胶，或其组合；iv.所述表面活性剂选自下组：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、司盘、吐温，或其组合；v.所述粘合剂选自：羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素，或其组合。5.如权利要求3所述的速释制剂，其特征在于，所述的速释制剂包括下述组分：其中，所述崩解剂的重量份为制粒用辅料中...

【专利技术属性】
技术研发人员：安晓霞，陈亚姿，蔡伟惠，马恩珂，
申请(专利权)人：上海迪赛诺生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：