本发明专利技术属于医药制剂技术领域，具体公开了一种硫酸氢乌莫司他微丸制剂及其制备方法，该微丸制剂包括空白丸芯及其外层的包衣；所述包衣包括硫酸氢乌莫司他以及固体分散体载体；所述固体分散体载体包括重量比为85～95：5～15的聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆188。本发明专利技术的硫酸氢乌莫司他固体分散体微丸具有更高的溶出度、吸收率和生物利用度。吸收率和生物利用度。
【技术实现步骤摘要】
一种硫酸氢乌莫司他微丸制剂及其制备方法
[0001]本专利技术涉及改良的苯丙氨酸衍生物的药物制剂，属于医药制剂
具体而言，本专利技术涉及一种硫酸氢乌莫司他微丸制剂及其制备方法。
技术介绍
[0002]尿激酶型的纤溶酶原激活物(uPA)是一种多功能丝氨酸蛋白酶，在肿瘤的侵入和转移中起着关键作用(Schmitt等人，J.Obst.Gyn.21(1995),151
‑
165)。uPA在众多不同类型的肿瘤细胞中表达(Kwaan,Cancer Metastasis Rev.11(1992),291
‑
311)，并与uPAR(肿瘤相关性uPA受体)结合，在那里发生纤溶酶原活化为纤溶酶。纤溶酶能够使胞外基质(ECM)的各种成分如纤连蛋白、层粘连蛋白和IV型胶原蛋白发生降解。纤溶酶还能激活几种其它ECM降解性酶，尤其是基质
‑
金属蛋白酶，以降解细胞外基质和层粘连蛋白、纤维连接蛋白、纤维蛋白聚糖、IV型胶原等基底膜成分，从而促进肿瘤的侵袭和转移。因此，抑制uPA的蛋白水解活性对于抗肿瘤转移的治疗是好的方向。早在1978年，科学家就发现了uPA与肿瘤的密切关系，并陆续发现了多个uPA抑制剂，硫酸氢乌莫司他是其中研究程度最深入的几个之一。
[0003]乌莫司他是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂。Upamostat又称WX
‑
671，是具有口服活性的WX
‑
UK1前药，是一种尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)抑制剂。Upamostat靶向人尿激酶纤溶酶原激活剂(uPA)系统，具有潜在的抗肿瘤和抗转移活性。口服后，Upamostat(WX
‑
671)转化为活性Nα
‑
(2,4,6
‑
三异丙基苯磺酰基)
‑3‑
脒基
‑
(L)
‑
苯丙氨酸
‑4‑
乙氧基羰基哌嗪(Nα
‑
(2,4,6
‑
triisopropylphenylsulfonyl)
‑3‑
amidino
‑
(L)
‑
phenylalanine
‑4‑
ethoxycarbonylpiperazide)(WX
‑
UK1)。
[0004]CN1795183A专利中公开了现有的含脒基和含胍尿激酶抑制剂存在溶出度低，口服给药吸收率差，生物利用度低的问题。硫酸氢乌莫司他也是含有此类结构的化合物，因此存在着通过制剂工艺来提高其溶出度、吸收率和生物利用度的需求。
技术实现思路
[0005]对此，本专利技术提供了一种新的硫酸氢乌莫司制剂，并提供了其制备方法。这种硫酸氢乌莫司制剂是硫酸氢乌莫司他固体分散体微丸。相比于用其他载体或方式制备的硫酸氢乌莫司微丸，这种微丸显著提高了药物溶出度、吸收率和生物利用度。
[0006]本专利技术至少基于以下发现：以泊洛沙姆188和聚乙烯吡咯烷酮组合作为载体来制作固体分散体，并通过喷雾干燥方式使硫酸氢乌莫司粘附于空白丸芯表面来制备硫酸氢乌莫司他的固体分散体微丸。通过此方式制备的微丸，相比于用其他载体或方式制备的硫酸氢乌莫司微丸，能达到更高的药物释放速度和程度，具有显著提高的溶出度、吸收率和生物利用度。
[0007]微丸能使药物在胃内分布面积增大，起效快，生物利用度高，局部刺激小，且由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，不受胃排空因素影响，药物体内吸收均匀，个体差异小。
[0008]固体分散技术在难溶性药物的固体制剂开发中占据重要地位。固体分散体是将药物高度分散于适宜载体中，从而提高药物的溶出速度以致提高药物的生物利用度。固体分散体的作用之一是利用水溶性载体(PEG、聚乙烯比咯烷酮、表面活性剂等)增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；少数表面活性剂，如泊洛沙姆类、卖泽类、聚氧乙烯蓖麻油类等，由于熔点较低，并且溶于多种有机溶剂,可以单独用作固体分散体载体，可用熔融法或溶剂法制备。
[0009]本专利技术首次发现，将微丸与固体分散体以特定方式结合，具体地将聚乙烯比咯烷酮与表面活性剂泊洛沙姆188联合使用作为载体，并通过喷雾干燥方式将含药固体分散体均匀喷涂于空白丸芯表面，由此制备的硫酸氢乌莫司他的固体分散体微丸，相比于用其他载体或方式制备的硫酸氢乌莫司微丸，显著提高了微丸的溶出度、吸收率和生物利用度。
具体实施方式
[0010]一方面，本专利技术提供一种微丸制剂，具体为硫酸氢乌莫司他的固体分散体微丸，其包括空白丸芯及其外层的包衣；所述包衣包括硫酸氢乌莫司他以及固体分散体载体；所述固体分散体载体包括重量比为85～95：5～15的聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆188；优选重量比为88～92：8～12；最优选重量比为90:10。
[0011]在一个优选的实施方案中，在本专利技术的硫酸氢乌莫司他的固体分散体微丸中，所述硫酸氢乌莫司他与固体分散体载体的重量比为10～25：75～90；优选重量比为20：80。
[0012]在一个实施方案中，在本专利技术的硫酸氢乌莫司他的固体分散体微丸中，所述固体分散体载体还包括聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或两种。
[0013]在一个优选的实施方案中，在本专利技术的硫酸氢乌莫司他的固体分散体微丸中，所述空白丸芯由蔗糖、淀粉、糊精中的一种或多种制成。
[0014]在一个优选的实施方案中，在本专利技术的硫酸氢乌莫司他的固体分散体微丸中，所述空白丸芯由蔗糖和淀粉制成，二者重量比优选为9:1。
[0015]本领域技术人员可以进一步通过对上述优选方案优化组合得到本专利技术的硫酸氢乌莫司他的固体分散体微丸的较优实施例。
[0016]另一方面，本专利技术提供了一种制备本专利技术所涉及硫酸氢乌莫司他固体分散体微丸的方法，其包括：
[0017](1)将硫酸氢乌莫司他和所述固体分散体载体溶于溶剂中，制得混合液；
[0018](2)通过喷雾干燥将所述混合液粘附于空白丸芯表面。
[0019]本专利技术发现泊洛沙姆188能够增加药物的润湿性和溶解性，进一步与聚乙烯吡咯烷酮进行复配，当聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆188的重量比为85～95：5～15时，特别是重量比为90：10时能够显著提高药物的溶出度、吸收率和生物利用度。而且，本专利技术采用喷雾干燥的方式能够使原料药硫酸氢乌莫司他更均匀地粘附于空白丸芯表面，进一步提高了原料药的溶出度、吸收率和生物利用度。
[0020]在一个优选的实施方案中，步骤(1)中所述溶剂为95％乙醇溶液或无水乙醇，优选95％乙醇溶液。
[0021]在一个优选的实施方案中，步骤(2)包括：
[0022]将空白丸芯在45～65℃下流化干燥5～10min；而后以0.5～2mL/min的速率将所述
混合液喷在空白丸芯表面，得到固体物；进一步将所述固体物在50～60℃下流化干燥5～20min。
[0023]在一个优选的实本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种微丸制剂，其特征在于，包括空白丸芯及其外层的包衣；所述包衣包括硫酸氢乌莫司他以及固体分散体载体；所述固体分散体载体包括重量比为85～95：5～15的聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆188。2.根据权利要求1所述的微丸制剂，其特征在于，所述硫酸氢乌莫司他与固体分散体载体的重量比为10～25：75～90。3.根据权利要求1或2所述的微丸制剂，其特征在于，所述固体分散体载体还包括聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或两种。4.根据权利要求1所述的微丸制剂，其特征在于，所述空白丸芯由蔗糖、淀粉、糊精中的一种或多种制成。5.一种制备权利要求1～4中任一项所述的微丸制剂的方法，其特征在于，包括：(1)将硫酸氢乌莫司他和所述固体分散体载体溶于溶剂中，制得混合液；(2)通过喷雾干燥将所述混...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，王帅，李庆燕，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。