包含萘普生和维生素B1的固体口服剂型制造技术

本发明专利技术涉及一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包含萘普生和维生素B1。优选地，所述固体口服剂型是用于治疗疼痛例如腰背痛的固体口服剂型。所述固体口服剂型是提高患者依从性的固定剂量复合剂(FDC)。制备此类固体口服剂型的方法包括制备纳洛酮颗粒、颗粒内添加维生素B1和任选的颗粒外添加其它B族维生素，例如维生素B6和维生素B12。维生素B6和维生素B12。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含萘普生和维生素B1的固体口服剂型


[0001]本专利技术涉及萘普生用于治疗疼痛的用途。

技术介绍

[0002]作为世界上最常见的病痛之一，腰背痛(low back pain)是活动受限和没法工作的主要原因，给个人、家庭、社区、行业和政府带来了沉重的经济负担。
[0003]腰背部包括腰区中的五块椎骨(称为L1至L5)。椎骨之间的空间由称为椎间盘的圆形橡胶状垫来维持，椎间盘在身体移动时充当整个脊柱的减震器来缓冲骨骼。被称为韧带的组织带将椎骨保持在适当的位置，并且肌腱将肌肉附着至脊柱。三十一对神经扎根于脊髓，并且它们控制身体运动并将信号从身体传递到脑(参见“Low Back Pain Fact Sheet”,National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NIH出版号15
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5161,2014)。
[0004]目前建立的全球临床实践指南一致推荐使用对乙酰氨基酚作为一线治疗。作为腰背痛的二线治疗，施用萘普生是一个值得注意的选项。
[0005]尽管对乙酰氨基酚和萘普生都有良好确定的功效和安全性，但对于尽管接受了最大限度的疗法但疼痛仍未得到控制的患者来说，仍有大量未满足的需求。
[0006]最近的研究已经强调B族维生素在解决腰背痛和改善全球临床成果方面的作用。维生素B复合物中的维生素可以在Nutritional Products,Switzerland处商购获得。
[0007]虽然维生素B复合物治疗腰背痛的功效的确切机制仍然很大程度上未知，但普遍的假设涉及增加脊髓处的伤害性神经元的传入抑制控制，改善感觉神经传导速度，并通过改变受损背根神经节中的钠电流来降低神经元过度兴奋性(Q.Fu等人，B Vitamins Suppress Spinal Dorsal Horn Nociceptive Neurons in the Cat.Neurosci Lett 1988；95:192
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197；C.Jolivalt等人，B Vitamins Alleviate Indices of Neuropathic Pain in Diabetic Rats.Eur J Pharmacol 2009；612:41
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47；X.Song等人，hiamine Suppresses Thermal Hyperalgesia Inhibits Hyperexcitability,and Lessens Alterations of Sodium Currents in Injured Dorsal Root Ganglion Neurons in Rats.Anesthesiology 2009；110:387
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400)。
[0008]萘普生和维生素B复合物中的维生素都是商购可得的。为了提高患者依从性，需要萘普生与维生素B复合物中的至少一种维生素的固定剂量复合剂(fixed
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dose combination,FDC)。FDC应该是一种固体口服剂型，该固体口服剂型比仅萘普生更有效地治疗腰背痛，提高患者依从性，无副作用或具有较小的副作用，储存稳定，易于吞咽，易于制造和/或符合制药行业的质量标准。

技术实现思路

[0009]将萘普生压缩成片剂是非常困难的，或甚至是不可能的。因此，萘普生在进一步加
工之前先被造粒。
[0010]包含萘普生颗粒和附加的药学上可接受的组分的共混物可以被压制成片剂或者可以被填充在胶囊、棒状包装等中。这些附加的药学上可接受的组分中的一种药学上可接受的组分可为维生素B1。然而，这不是根据本专利技术的。令人惊讶的是，包含萘普生颗粒和颗粒外维生素B1的共混物很难或甚至不可能加工。
[0011]根据本专利技术，萘普生与维生素B1一起造粒，优选使用水作为湿法造粒的加工溶剂进行造粒。由此获得的颗粒包含萘普生、维生素B1和至少一种粘合剂。
[0012]本专利技术涉及一者制备固体口服剂型的方法，所述方法包括制备包含萘普生或其药学上可接受的盐、维生素B1和至少一种粘合剂的颗粒的步骤。
[0013]本专利技术的一个实施方式涉及一种包含颗粒的共混物，其中所述颗粒包含萘普生或其药学上可接受的盐、维生素B1和至少一种粘合剂。
[0014]包含本专利技术的萘普生颗粒和附加的药学上可接受的组分的共混物可以容易地加工。在此类共混物被压制成片剂的情况下，所获得的片剂具有优异的硬度，并且需要较少的药学上可接受的赋形剂(例如稀释剂)。赋形剂的量的减少减小了所述剂型的大小，这在固定剂量复合剂的情况下尤其重要。FDC包含多于一种活性成分(API)，并且因此通常相对较大。这尤其适用于包含萘普生和维生素B1的FDC。大固体口服剂型可能难以吞咽，这可能会负面地影响患者依从性。
[0015]根据本专利技术，萘普生优选为萘普生钠，而维生素B1优选为盐酸硫胺素、单硝酸硫胺素、苯磷硫胺或它们的混合物。最优选的维生素B1是盐酸硫胺素。令人惊讶的是，包含萘普生钠和盐酸硫胺素的颗粒特别适用于片剂的制备；所获得的片剂具有降低的片剂重量和/或增大的片剂硬度。
[0016]本专利技术的一个优选实施方案涉及一种包含颗粒的共混物，其中所述颗粒包含萘普生钠、至少一种粘合剂和基于颗粒的总重量的5重量％至80重量％的盐酸硫胺素。
[0017]本专利技术的固体口服剂型包含本专利技术的共混物，并且用于治疗腰背痛。为了更有效地治疗腰背痛，本专利技术的共混物还可包含颗粒外维生素B6和/或颗粒外维生素B12。因此，本专利技术的优选共混物包含：
[0018]a)颗粒，和
[0019]b)维生素B6和/或维生素B12，
[0020]其中所述颗粒包含萘普生钠、维生素B1和至少一种粘合剂。因此，通过向共混物中添加经喷雾干燥的维生素B12制剂，而不是向共混物中添加维生素B12晶体，可以改善维生素B12的含量均匀性。
具体实施方式
[0021]定义
[0022]本专利技术涉及萘普生或其药学上可接受的盐(例如碱金属盐)。本专利技术的优选实施方式涉及萘普生钠。萘普生钠是一种可溶于水的白色至乳白色结晶粉末。商购可得的萘普生片剂(例如and)包含萘普生钠。
[0023]直接压制是生产片剂的最短、最有效并且最简单的方式。制造商可以压制药物和赋形剂的共混物。不需要附加的加工步骤。不幸的是，即使在共混物中包含易压实的粘合
剂/粘结剂，一些粉末也难以压制，但是同一粉末的颗粒通常更易压制。
[0024]“颗粒”是通过造粒形成的。造粒是形成颗粒的过程，并且涉及将细粒子附聚成较大的颗粒。湿法造粒和干法造粒是两种类型的造粒技术。本专利技术的颗粒优选通过湿法造粒形成。湿法造粒需要加工溶剂。在本专利技术的上下文中，水是优选的加工溶剂。为了将细粒子附聚成较大的颗粒，可能需要粘合剂。当进行湿法造粒时，粘合剂必须适合于所选的加工溶剂。本专利技术的颗粒优选通过湿法造粒形成，其中水用作加工溶剂，并且其中使用适本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种共混物，所述共混物包括：a)颗粒，其中所述颗粒包含萘普生钠、维生素B1和至少一种粘合剂。2.根据权利要求1所述的共混物，其中所述共混物包含：a)颗粒，和b)维生素B6和/或维生素B12，其中所述颗粒包含萘普生钠、维生素B1和至少一种粘合剂。3.根据权利要求1或2所述的共混物，其中基于所述颗粒的总重量，所述颗粒包含5重量％至80重量％，优选20重量％至60重量％，更优选30重量％至55重量％，最优选35重量％至50重量％的维生素B1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的共混物，其中所述维生素B1为盐酸硫胺素、单硝酸硫胺素或苯磷硫胺，并且其中所述维生素B1优选为盐酸硫胺素或苯磷硫胺，并且其中所述维生素B1最优选为盐酸硫胺素。5.根据权利要求1至4中任一项所述的共混物，其中所述共混物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂，并且其中所述共混物进一步优选包含至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种润滑剂、至少一种流动剂和/或至少一种掩味剂，并且其中更优选地，所述共混物进一步包含微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁。6.根据权利要求1至5中任一项所述的共混物，其中基于包含在所述共混物中的所述颗粒的总重量，至少80％的所述颗粒通过16目筛，和/或其中至少80％的所述颗粒被200目筛保留。7.根据权利要求2至6中任一项所述的共混物，其中所述维生素B6是吡哆醇或其药学上可接受的盐，并且其中所述维生素B6优选为盐酸吡哆醇。8.一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包含根据权利要求1至7中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼斯，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：