新型吡啶基苯并噁嗪衍生物、包含其的药物组合物及其用途制造技术

公开了由化学式1表示的、具有香草素受体-1拮抗剂作用的苯并噁嗪苯并咪唑衍生物、包含其的药物组合物及其用途。苯并噁嗪苯并咪唑衍生物能够用于预防或治疗与香草素受体-1的拮抗活性相关的疾病而不发生体温过高。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的作为香草素受体-1拮抗剂而不发生体温过高的吡啶基苯并噁嗪衍生物、包含其作为活性成分的药物组合物及其用途。
技术介绍
香草素(vanilloid)受体，针对辣椒素(capsaicin)(反式_8_甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)的受体，已于1997年由Caterina等人克隆，并且被称为香草素受体亚型1(本文中以下称为“了1 ^1”)(Caterina 等人，Nature，389，816 (1997))。TRPVl 位于小的无髓鞘神经纤维(C-纤维)以及大的有髓鞘神经纤维(A-纤维)中，TRPVl为离子通道，其通过当对外部或内部刺激物的应答激活时将诸如钙或钠离子的阳离子的强劲流入(stronginflux)引入神经末梢，从而在敏化疼痛刺激物中起重要作用。有报道称能够激活TRPVl的外部刺激物包括热和酸以及香 草素化合物(Tominaga等人，Neuron, 21, 531 (1998))。另一方面，对于TRPVl的内部刺激物为诸如12-氢过氧二十碳四烯酸(12-hydroperoxyeicosatetraenoic acid, 12-HPETE)的白三烯代谢产物(Hwang 等人，PNAS, 97, 3655 (2000))以及诸如大麻素的花生四烯酸衍生物(Premkumar等人，Nature, 408,985 (2000))。基于这些生理活性，作为整体控制器的TRPVl已经吸引了相当的关注，其在将各种外部刺激物转运至神经细胞中发挥关键作用。根据报道，TRPVl基因剔除的小鼠如正常小鼠一样对一般刺激物应答，但对热或热痛觉过敏表现出显著降低的应答(Caterina等人，Science,288,306(2000))。TRPVl主要在初级感觉神经元表达(Caterina等人，Nature, 389,816 (1997)),其负责控制皮肤、骨以及诸如膀胱、胃肠道和肺等的内脏的功能。另外，TRPVl也在中枢神经系统、肾脏、胃和T细胞上的其它神经元中(Nozawa等人,Neuroscience Letter, 2001, 309,33 ;Yiangou 等，Lancet(North America Edition),357,1338(2001) ;Birder 等，PNAS,98,13396(2001))以及整个机体中分布，并在细胞分裂和细胞信号控制中发挥重要作用。另外，与TRPVl活性的控制机理相关联的有急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经元损伤、糖尿病性神经病、神经障碍、神经性皮肤炎、中风、膀胱过敏症、肠道易激综合症、诸如哮喘的呼吸障碍、慢性阻塞性肺疾病、对皮肤、眼和粘膜的刺激、搔痒、发热、反流性食道炎、胃十二指肠溃疡、炎性肠道疾病和急迫性尿失禁(Korean Laid-Open Publication N0.2004-0034804)、肥胖(Pharmacol.Rev., 38,179(1986))以及青光眼(W007/090134)。由于化合物能够调节TRPVl活性，因而诸如辣椒素衍生物(DA-5018)和树酯毒素的激动剂用作减痛药物或者处于临床研究中(SZallasi，J.Med chem.，47，2717 (2004))，同时包括辣椒平和碘代树脂毒素(iodoresiniferatoxin)的各种TRPVl拮抗剂处于临床前研究中(TO02/008221、TO03/062209、TO04/055003、TO04/055004、TO04/002983、W002/016317、W004/035549、W004/014871, W003/099284, W003/022809, W002/090326, W002/072536,W003/068749、W004/033435, W002/076946, W003/055484, W003/014064, W003/080578,W003/097586, W003/070247, W003/029199, W005/00255U W005/007648, W005/016890,W005/047279、W006/006740, W006/00674U W006/063178, W006/124753, W006/063178,TO07/067619、TO07/067757、TO07/073303、TO08/006481、W008/007211 和 W008/018827)。
技术实现思路
技术问题因此，本专利技术的目的为提供新型吡啶基苯并噁嗪衍生物，其对香草素受体-1 (TRPVl)表现抑制活性，并对体温调节没有副作用。本专利技术的另一目的是提供包含作为活性成分的吡啶基苯并噁嗪衍生物的药物组合物。本专利技术的又一目的是提供使用吡啶基苯并噁嗪衍生物治疗与TRPVl的活性的控制机理相关的疾病的方法。技术方案根据本专利技术的一个方面，其涉及由以下化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐。[化学式I]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.10.13 KR 10-2010-00999101.由以下化学式I表示的化合物或其药学上可接受的盐: [化学式1]2.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为氢或羟甲基。3.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中: R2和R3各自为氢；以及 R4为CV4烷基或CV3卤代烷氧基。4.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中: R2为氢；以及 R3和R4各自为卤素。5.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中: R2为卤素， R3为氢，以及 R4为卤素、CV3卤代烷基或Ci_3卤代烷氧基。6.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2为氢、Br或Cl。7.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3为氢、F或Cl。8.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4为Br、Cl、C(CH3) 3、CF3或OCF3。9.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5为甲基。10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自: 1)8-(6-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)_3，4_二氢-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪， 2)(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-3，4- 二氢-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-3-基)甲醇，3)(S) - (8- (5，6- 二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4- (5-甲氧基吡啶 _2_ 基)-3，4- 二氢-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-3-基)甲醇， 4)(S)-(4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-8-(6-(三氟甲氧基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：金知德，尹洪哲，金仁宇，赵玟在，李仁瑛，李相昊，朴银敬，林权助，南祥铉，
申请(专利权)人：大熊制药株式会社，
类型：
国别省市：