药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术的药物制剂包含活性成分和调节活性成分释放的控制释放剂，活性成分为选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种，控制释放剂为一种形成水凝胶的聚合物，该形成水凝胶的聚合物为选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的至少一种，且平均分子量为10万至800万。本发明专利技术具有抑制制剂中杂质生成且有效控制选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中至少一种的释放的优点。

Pharmaceutical preparations and preparation methods

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物制剂及其制备方法
本专利技术涉及一种药物制剂及其制备方法，更具体地，涉及一种易于控制米拉贝隆或其药学上允许使用的盐的释放并确保稳定性的药物制剂及其制备方法。
技术介绍
(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4'-[2-(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺由安斯泰来(Astellas)公司开发，具有促进胰岛素分泌和增强胰岛素敏感性的作用，还具有抗肥胖和抗高血脂症的作用，据报道是一种对糖尿病的治疗有效的化合物(参考国际专利公开公报第WO1999/020607号)。另外，据报道该化合物可以作为一种有效地治疗过敏性膀胱患者可能出现的尿急、尿频和/或急迫性尿失禁症状的治疗剂(参考国际专利公开公报第WO2004/041276号)。(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4'-[2-(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺通常被称为米拉贝隆(Mirabegron)，现在它已被批准用于过敏性膀胱患者的治疗，以产品名为贝坦利的缓释片剂在市场销售。在国际专利公开公报第WO2010/038690号中公开了，米拉贝隆的半衰期长达约18至24小时，从而为了维持血液中浓度的调节释放必要性不大，但是由于常规的速释制剂会受饮食影响，有必要开发用于避免此类影响的制剂。另外，在同一文献中还公开了，能够维持4小时以上持续释放药物的制剂可以减少饮食的影响，为了将水渗透到制剂的内部而应用添加剂和形成水凝胶的聚合物物质的制剂就属于此列(参考国际专利公开公报第WO2010/038690号)。本专利技术人在此类米拉贝隆制剂的相关研究过程中，认识到了改进的必要性。【现有技术文献】【专利文献】(专利文献1)国际专利公开公报第WO1999/020607号，说明书(专利文献2)国际专利公开公报第WO2004/041276号，说明书(专利文献3)国际专利公开公报第WO2010/038690号，说明书
技术实现思路
本专利技术的目的是为了提供一种改进的药物制剂。另外，本专利技术的目的是提供一种改进的药物制剂的制备方法。本专利技术的目的不限于上述目的，根据以下的描述，本领域技术人员可以清楚地理解未提及到的其他目的。本专利技术人在对米拉贝隆制剂的相关研究中发现，类似国际专利公开公报第WO2010/038690中公开的控制释放医药组合物的情况下，可能会生成杂质，为解决此类问题进行研究的结果，提供了本专利技术的解决方案。作为本专利技术的一个实施例，药物制剂包含活性成分和用于调节上述活性成分释放的控制释放剂，上述活性成分为选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种，上述控制释放剂为形成水凝胶的聚合物，上述形成水凝胶的聚合物为选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的至少一种，且平均分子量为10万～800万。上述控制释放剂仅由上述形成水凝胶的聚合物构成。另外，上述控制释放剂不包含为了使水渗透到制剂内部的添加剂。上述为了使水渗透到制剂内部的添加剂可以为亲水性基剂。上述亲水性基剂可以为从由聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨糖醇、木糖醇、乳糖、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、右旋糖酐、葡萄糖、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸、β-丙氨酸、赖氨酸盐酸盐和葡甲胺组成的组合中选择的至少一种。上述药物制剂可以进一步包含选自粘合剂、抗氧化剂和润滑剂中的至少一种。上述药物制剂可以形成包衣层，该包衣层包含在含有上述活性成分、控制释放剂、粘合剂、抗氧化剂和润滑剂的核的表面上的包衣剂。上述包衣层可以通过将上述包衣剂溶解或分散在挥发性溶剂中并在上述核的表面进行薄膜包衣形成。上述挥发性溶剂可以为乙醇。上述药物制剂可以包含5～25重量％的所述活性成分、60～90重量％的所述控制释放剂、1～5重量％的所述粘合剂、0.1～1重量％的所述抗氧化剂、1～6重量％的所述润滑剂、1～10重量％的所述包衣剂。上述润滑剂由二氧化硅和硬脂酸镁构成，上述药物制剂中可以包含1～3重量％的上述二氧化硅、1～3重量％的上述硬脂酸镁。上述二氧化硅可以为胶体二氧化硅。上述包衣剂可以为薄膜包衣剂。上述药物制剂的杂质含量可以在0.2重量％以下。上述形成水凝胶的聚合物为聚环氧乙烷，且平均分子量可以为10万以上且不足100万。上述形成水凝胶的聚合物为聚环氧乙烷，上述聚环氧乙烷可以包含平均分子量10万以上且不足50万的聚环氧乙烷和平均分子量50万以上且不足100万的聚环氧乙烷。相对于100重量份的上述平均分子量10万以上且不足50万的聚环氧乙烷，上述平均分子量50万以上且不足100万的聚环氧乙烷，例如，可以为10至1000重量份，优选为50至500重量份，更优选为100至350重量份，进一步优选为250至350重量份，但并不限于此。上述药物制剂可以为口服制剂。上述活性成分可以为1～500mg。上述药物制剂可以每天一次给药。作为本专利技术的一个实施例，药物制剂的制备方法包括：(A)将粘合剂和抗氧化剂分散或溶解在溶剂中后，与混合了活性成分和控制释放剂的混合物一起混合后制备颗粒的步骤；以及(B)向上述颗粒中添加润滑剂并压片获得片剂的步骤，其中，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述抗氧化剂为丁基羟基甲苯，所述活性成分为选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种，所述控制释放剂为形成水凝胶的聚合物，所述形成水凝胶的聚合物为选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的至少一种，且平均分子量为10万至800万，所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁。上述药物制剂的制备方法还可以包括(C)将薄膜包衣剂溶解或分散在挥发性溶剂中并在上述片剂上进行膜包衣的步骤。上述挥发性溶剂可以为乙醇。本专利技术具有抑制制剂中杂质生成且有效控制选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中至少一种的释放的效果。附图说明图1是用于说明作为本专利技术的一个实施例的药物制剂制备方法的流程图。图2是在pH4.0的溶出液中比较溶出测试结果的示意图。图3是在pH6.8的溶出液中比较溶出测试结果的示意图。具体实施方式结合附图，参考后述更加详细说明的实施例，本专利技术的优点和特征以及实现本专利技术的方法将变得显而易见。然而，本专利技术并不限定于以下公开的实施例，可以以互不相同的多种形式来体现，但是本专利技术的实施例是为了完整地公开本专利技术并向本专利技术所属领域中具有通常知识的人完整地说明专利技术的范畴而提供的，本专利技术仅由权利要求书定义。作为本专利技术的一个实施例，药物制剂包括活性成分和用于调节上述活性成分释放的控制释放剂。活性成分是选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种。米拉贝隆的化学名称为(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4'-[2-(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物制剂，该药物制剂包含活性成分和用于调节所述活性成分释放的控制释放剂，还包含粘合剂、抗氧化剂和润滑剂；其中，所述活性成分为选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种；所述控制释放剂仅由形成水凝胶的聚合物构成；所述形成水凝胶的聚合物为选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的至少一种，且平均分子量为10万至800万；所述活性成分的含量为5～28重量％，所述控制释放剂的含量为60～90重量％，所述粘合剂的含量为1～5重量％，所述抗氧化剂的含量为0.1～1重量％，所述润滑剂的含量为1～6重量％。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170714 KR 10-2017-0089900;20180122 KR 10-2018-001.一种药物制剂，该药物制剂包含活性成分和用于调节所述活性成分释放的控制释放剂，还包含粘合剂、抗氧化剂和润滑剂；其中，所述活性成分为选自米拉贝隆及其药学上允许使用的盐中的至少一种；所述控制释放剂仅由形成水凝胶的聚合物构成；所述形成水凝胶的聚合物为选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的至少一种，且平均分子量为10万至800万；所述活性成分的含量为5～28重量％，所述控制释放剂的含量为60～90重量％，所述粘合剂的含量为1～5重量％，所述抗氧化剂的含量为0.1～1重量％，所述润滑剂的含量为1～6重量％。


2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述药物制剂在含有所述活性成分、控制释放剂、粘合剂、抗氧化剂和润滑剂的核的表面上形成有包含包衣剂的包衣层。


3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中，所述药物制剂包含5～25重量％的所述活性成分、60～90重量％的所述控制释放剂、1～5重量％的所述粘合剂、0.1～1重量％的所述抗氧化剂、1～6重量％的所述润滑剂、1～10重量％的所述包衣剂。


4.根据权利要求3所述的药物制剂，其中，所述润滑剂由二氧化硅和硬脂酸镁构成，在所述药物制剂中，所述二氧化硅的含量为1～3重量％，所述硬脂酸镁的含量为1～3重量％。


5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中，所述二氧化硅为胶体二氧化硅。


6.根据权利要求2所述的药物制剂，其中，所述包衣剂为薄膜包衣...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹载喜，姜澖，
申请(专利权)人：大熊制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR