一种降低肝素钠中有机溶剂残留的工艺方法技术

本发明专利技术涉及一种降低肝素钠中有机溶剂残留的方法。肝素钠生产工艺中，均须采用有机溶剂沉淀法将肝素钠从液体转化成固体，从而实现固液分离，所以有机溶剂残留也是药典要求的重要质量指标之一。本发明专利技术方法采用低温沉淀结合梯度升温干燥方法，可有效去除肝素钠产品中的有机溶剂残留，质量稳定，符合美国药典和中国药典要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种肝素钠生产工艺方法，特别是一种降低肝素钠中有机溶剂残留的方法。
技术介绍
肝素钠是一种临床常用的抗凝血药物，主要从猪小肠粘膜中提取的粘多糖类物质，具有显著地抗凝血和防止血栓形成的作用。近年来低分子肝素钠的涌现，使肝素钠的应用越来越广泛。经盐解、酶解、树脂吸附等方法制得的肝素钠粗品中含有大量蛋白质及核酸等杂质，需进一步氧化沉淀精制。精制过程中需用有机溶剂如乙醇、丙酮等进行沉淀以实现固液分离，去除肝素钠中的有机溶剂残留是药典中要求的重要指标之一。传统的干燥方法中，直接干燥法对肝素钠的活性效价影响较大，喷雾干燥法由于肝素钠强引湿性不易实行，红外干燥法成本较高。专利技术专利申请(申请公布号:CN 102153676A)公布了一种“采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法”。按照该专利申请，“只有保持乙醇和水的含量在合理的比例，才能同步去除肝素产品中的乙醇和水”，“在脱水沉淀步骤中，不使用纯乙醇，而使用相对低浓度的乙醇”，使脱水次数增多；“真空干燥中，其温度优选为45-75°C......最后在75°C条件下真空干燥15-25小时”，干燥温度达75°C，对肝素钠的活性效价损伤较大。
技术实现思路
本专利技术的目的是为解决肝素钠精品中有机溶剂残留指标不稳定问题，提供一种降低肝素钠中有机溶剂残留的方法。本方法采用低温沉淀、无水乙醇脱水以及梯度升温真空干燥步骤，达到去除肝素钠中有机溶剂残留的目的。本专利技术的目的通过以下技术方案来达到，依次通过以下几个步骤来实现。1、将肝素钠粗品经精制过程得到的湿固体按照3_4Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解；2、将I步骤中得到的肝素钠水溶液调pH = 5.0-7.0，降温至0_10°C ；3、将80-95%乙醇降温至-10°C以下，备用；4、在搅拌条件下，将3步骤中乙醇加入到2步骤中的肝素钠水溶液中，直至沉淀物完全析出；5、虹吸上层乙醇后，将4步骤中沉淀物离心，甩干；6、加入无水乙醇脱水处理，直至乙醇浓度为95%以上， 之后脱水静置10小时以上；7、再次虹吸上层乙醇后，将下层沉淀物离心，甩干，得肝素钠湿品；8、在真空条件下，将步骤7中的肝素钠湿品于30_35°C干燥24小时，之后采用梯度升温法继续进行真空干燥，即得肝素钠精品，最高温度不超过65°C，干燥72小时。本技术方案的有益效果是:通过低温沉淀，有效减少肝素钠结成固体颗粒过程中对乙醇等有机溶剂的“包裹”和“共沉淀”，降低真空干燥的温度。1.本技术方案中，经精制的肝素钠水溶液降温至0-10°C，乙醇降温至-10°C以下，之后进行沉淀操作，使析出的肝素钠颗粒较细，有效减少沉淀过程中对有机溶剂的“包裹”和“共沉淀”，使得真空干燥的条件更宽松，相对真空度彡0.08MPa,最高温度彡65°C。2.本技术方案中，将经沉淀的肝素钠固体颗粒离心甩干后，用无水乙醇进行脱水，直至乙醇浓度> 95%，静置10小时以上，使得肝素钠固体颗粒更细，更有利于干燥过程中有机溶剂、水分与肝素钠分开。3.本技术方案中，真空干燥过程中，首先在30_35°C干燥24小时，使得乙醇及水分缓慢挥发分离，防止产品颜色泛黄。4.本技术方案中，采用梯度升温，使得升温过程较为温和，且最高温度不超过65 0C，可有效保护肝素钠活性效价不受损伤。具体实施例方式以下实例详细说明了本专利技术:1、将经精制过程得到的湿固体IOOKg(约120亿单位)加入360Kg纯化水充分溶解；2、将I步骤中得到的肝素钠水溶液调pH = 6.0，降温至8°C ；3、将90%乙醇降温至-12°C ;4、在搅拌条件下，将3步骤中乙醇加入到2步骤中的肝素钠水溶液中，直至乙醇浓度为65% ；5、虹吸上层乙醇后，将4步骤中沉淀物离心，甩干；6、加入无水乙醇至乙醇浓度为95%，静置10小时以上；7、再次虹吸上层乙醇后，将下层沉淀物离心，甩干，得肝素钠湿品；8、在真空条件下，将步骤7中的肝素钠湿品于30°C干燥24小时，40°C干燥12小时，50°C干燥12小时，60°C干燥24小时，即得肝素钠精品。本批产品符合美国药典及中国药典标准，主要检测指标如下:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降低肝素钠中有机溶剂残留的工艺方法，其特征是：(1)、将肝素钠粗品经精制过程得到的湿固体按照3?4Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解；(2)、将(1)步骤中得到的肝素钠水溶液调pH＝5.0?7.0，降温至0?10℃；(3)、将80?95％乙醇降温至?10℃以下，备用；(4)、在搅拌条件下，将(3)步骤中乙醇加入到(2)步骤中的肝素钠水溶液中，直至沉淀物完全析出；(5)、虹吸上层乙醇后，将(4)步骤中沉淀物离心，甩干；(6)、加入无水乙醇脱水处理，直至乙醇浓度为95％以上，之后脱水静置10小时以上；(7)、再次虹吸上层乙醇后，将下层沉淀物离心，甩干，得肝素钠湿品；(8)、在真空条件下，将步骤(7)中的肝素钠湿品于30?35℃干燥24小时，之后采用梯度升温法继续进行真空干燥，即得肝素钠精品，最高温度不超过65℃，干燥72小时。

【技术特征摘要】
1.一种降低肝素钠中有机溶剂残留的工艺方法，其特征是: (1)、将肝素钠粗品经精制过程得到的湿固体按照3-4Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解； (2)、将(I)步骤中得到的肝素钠水溶液调pH= 5.0-7.0，降温至0-10°C ； (3)、将80-95%乙醇降温至-10°C以下，备用； (4)、在搅拌条件下，将(3)步骤中乙醇加入到(2)步骤中的肝素钠水溶液中，直至沉淀物完全析出； (5)、虹吸上层乙醇后，将(4)步骤中沉淀物离心，甩干； (6)、加入无水乙醇脱水处理，直至乙醇浓度为95%以上，之后脱水静置10小时以上； (7)、再次虹吸上层乙醇后，将下层沉淀物离心，甩干，得肝素钠湿品； (8)、在真空条件下，将步骤(7)中的肝素钠湿品于30-35°C干燥24小时，之后采用梯度升温法继续进行真空干燥，即得肝 素钠精品，最高温度不超过65°C，干燥72小时。2.按照权利要求书I所述的方法，其特征为...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏衬来，陆玉梅，刁爱芹，
申请(专利权)人：青岛九龙生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：