一种升麻三萜类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种升麻三萜类化合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用，针对肿瘤特异突变基因产物的靶向筛选结果表明，在对野生型正常小鼠胚胎成纤维细胞无毒的浓度下，化合物KY40可以选择性地杀死带有肿瘤特异突变基因的肿瘤细胞；p16基因启动子的GFP报告载体筛选体系显示KY40化合物可以作用于p16启动子，这一特性表明这种新型升麻三萜化合物及以其为治疗有效量的药物组合物具有制备针对肿瘤特异突变基因p53及抑癌基因p16的个性化治疗药物的应用潜力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及一种升麻三萜类化合物，及其在制备抗肿瘤药物或在肿瘤个性化靶向医疗技术中的应用。
技术介绍
肿瘤是一类严重威胁人 类健康的致死性疾病，其发病机制尚未完全阐明，治疗效果亦不尽人意。目前常规用于肿瘤治疗的大部分药物，均是针对细胞增殖过程中DNA复制或细胞骨架的调控来设计的。这些药物在对快速增殖的肿瘤细胞进行杀伤的同时，对人体功能维持所需的正常增殖细胞(如骨髓干细胞等等)也有很大的毒性，导致接受治疗的病人机体正常功能严重受损，对于肿瘤的抵抗能力反而下降，难以取到很好的治疗效果。因此，利用分子靶向筛选技术，针对肿瘤细胞特异性基因突变产物，筛选可以抑制这些肿瘤特异突变分子活性或表达水平的小分子化合物，从而开发形成低毒、高效的靶向个性化治疗药物，已经成为肿瘤治疗药物研发的最新趋势。已证实突变p53为抗肿瘤药物的靶点，目前，针对突变P53为靶点设计的抗肿瘤药物研究已经进入临床试验。因此，开发具有自主知识产权的低毒、高效的靶向个性化治疗药物，也成为国内肿瘤转化医学研究者的重要方向。升麻是我国著名的常用中药，地下根茎入药，其药用功效为清热解毒、升举阳气和发表透疹。民间主治头痛、牙痛、咽喉痛、麻疹及子宫脱垂等妇科疾病。在我国，升麻的药用价值早在《神农本草经》中就有记载，并被列为“上品”药材。在国内升麻属植物:绿升麻(.Cimicifuga /beiit/a)、兴安升麻(Cr i/aAarica)、大三叶升麻(Cr A<9rac7<9i/b7ia)的根莖均作为中药升麻载入《中华人民共和国药典》2005版。同属植物黑升麻(C racemosa )，又称蛇根草，在欧美国家也有悠久的使用历史。在美国，黑升麻根茎的醇提物用来治疗绝经期妇女的潮热和其它症状已有一百多年的历史。在欧洲，黑升麻作为天然雌激素替代品，治疗妇产科疾病也已有50年的历史。近十年来美国黑升麻干燥根茎的醇提取物(含总三萜皂苷成分3 2.5%)作为缓解更年期综合症的植物食品补充剂交易量达每年10亿美元左右，一直是十种最受欢迎的产品之一。在德国，黑升麻根茎的醇提物也被推荐来治疗经前综合症，经期腹痛和更年期综合症等症状。升麻属植物的化学成分和药理活性研究一直是国际上的研究热点。对升麻中化学成分的研究主要集中在三萜及其苷类成份上，对其药理活性研究则以类雌激素、抗骨质疏松为主。由于50%的肿瘤细胞有突变p53的表达，正常情况下细胞内P53蛋白的含量很低，而突变P53在肿瘤细胞中通常有较高水平的表达，从而成为区别于正常细胞的一个特异性抗肿瘤靶。同时在肿瘤细胞中对于突变的p53，在Tfe1S基因表达的背景下，细胞往往会表现出癌化的潜能，因此寻找能针对突变P53和Ras作用的化合物将有很大的治疗肿瘤的潜能。目前，针对突变P53的治疗方法主要是依靠在肿瘤细胞中重新激活野生型p53的表达或将突变P53恢复成野生型p53的办法，还有就是靶向突变p53使其降解的策略来靶向突变p53的治疗，主要是多肽，小分子化合物等，这些化合物都是国外根据P53的结构设计发现的，本专利技术主要是从云南省特有的植物资源分离提取发现具有能作用于突变P53的化合物。肿瘤细胞的异常增殖通常与细胞周期的调控有很大的关系，pl6为一调控细胞周期的抑癌基因，P16基因编码的pl6蛋白能与周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK4)结合，抑制CDK4周期蛋白复合物的催化活性，从而抑制细胞增生和恶性转化。一旦pl6基因缺失或突变失活，细胞将向恶性转化。因此筛选能激活P16启动子的化合物将具有抑制肿瘤细胞的潜能。将P16启动子连接GFP报告基因的检测方法可通过检测荧光的变化直观的筛选出能作用于P16启动子的化合物。特别是将此系统运用到植物化合物的筛选报道很少。
技术实现思路
本专利技术为了拓展升麻三萜化合物研究的新领域，充分利用我国升麻资源，开发其新用途，从四川稻城县羊拉乡采集的云南升麻(C yunnanensis)的地上部分分离得到了一个升麻三萜类化合物(237 ，24/ , 25幻-164，23:23，26-diepoxy-12^ -acetoxy-3^ , 24, 25-trihydroxy-cycloartane (KY40),并命名为 Yunnanterpenes C ； 中文名:(237 ，24/ ，255) -16卢，23:23，26-双环氧-12卢-乙酰氧基 _ >β，24，25-三羟基-环阿尔廷烷。本专利技术提供的升麻三萜化合物ΚΥ40，ΚΥ40结构式如下:本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式如式I所示的升麻三萜类化合物：式I。2013101041606100001dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】
1.结构式如式I所示的升麻三職类化合物:2.一种药物组合物，含有有效量的权利要求1所述的升麻三萜...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾舒婷，邱明华，唐文如，年寅，罗瑛，王海燕，张继虹，朱晖，陆思千，吴晓明，
申请(专利权)人：昆明理工大学，中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：