作为SIRTUIN调节化合物的咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供新的sirtuin调节化合物及其使用方法。所述sirtuin调节化合物可用于增加细胞的寿命，以及治疗和/或预防各种各样的疾病和障碍，所述疾病和障碍包括例如与衰老或应激相关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝固障碍、炎症、癌症和/或潮红以及会得益于增高的线粒体活性的疾病或障碍。还提供了包括与另一种治疗性试剂联合使用的sirtuin调节化合物的组合物。

【技术实现步骤摘要】
作为SIRTUIN调节化合物的咪唑并[2, 1-b]噻唑衍生物本申请为2006年8月4日提交的名称为“作为SIRIOIN调节化合物的咪唑并[2，Ι-b]噻唑衍生物”、申请号为200680036855.3的专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请要求下述美国临时申请的优先权:2005年8月4日提交的60/705612、2005年12月2日提交的60/741783、2006年3月3日提交的60/779370和2006年4月14日提交的60/792276，在此将其全部内容引入作为参考。
技术介绍
沉默信息调节因子(SIR)家族基因是存在于古细菌到各种真核生物的有机体基因组中的高度保守基因(Frye，2000)。编码SIR蛋白涉及从基因沉默调节至DNA修复的多种过程。由SIR基因族成员编码的蛋白质在250个氨基酸的核心域显示高度序列保守性。该族基因中极具特征的基因是S.cerevisiae SIR2，其涉及含有决定酵母交配型、端粒位置效应和细胞衰老信息的沉默HM位点(Guarente, 1999; Kaeberlein等，1999; Shore, 2000)。酵母Sir2蛋白属于组蛋白脱乙酰基酶族(综述于Guarente, 2000; Shore, 2000)。鼠伤寒沙门氏菌中Sir2的同系物CobB功能等同于依赖于NAD (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的ADP核糖转移酶(Tsang 和 Escalante-Semerena, 1998)。Sir2蛋白属于III型脱乙酰基酶，以NDA为协同底物(Imai等，2000; Moazed, 2001; Smith 等，2000; Tanner 等，2000; Tanny 和 Moazed, 2001 )。许多脱乙酰基酶参与了基因沉默，与其他脱乙酰基酶不同的是，Sir2对I型和II型脱乙酰基酶抑制剂如曲古抑菌素A (TSA)不敏感(Imai等,2000; Landry等,2000a; Smith等,2000)。由Sir2引起的乙酰赖氨酸脱乙酰作用与NAD水解作用紧密相关，生成烟酰胺和新的乙酸 ADP 核糖化合物(Taner 等，2000; Landry 等，2000b; Tanny 和 Moazed, 2001 )。Sir2的依赖于NAD的脱乙酰基酶活性对于其能够在酵母中产生细胞代谢生物学作用的功能很重要(Guarente, 2000; Imai 等，2000; Lin 等，2000; Smith 等，2000)。哺乳动物 Sir2 同系物具有依赖于NAD的组蛋白脱乙酰酶活性(Imai等，2000; Smith等，2000)。许多关于Sir2介导的功能的信息源于对酵母的研究(Gartenberg, 2000;Gottschling, 2000)。生化研究表明，Sir2可容易地将组蛋白H3和H4的氨基端脱乙酰化，从而生成1-0-乙酰-ADP-核糖和烟酰胺。含有扩增SIR2的菌株rDNA沉默增长，寿命也延长30 %。近来发现，C.elegans SIR2同系物，Sir-2.1和D.melanogaster dSir2基因的扩增极大地延长了有机体的寿命。由此暗示依赖于SIR-2的衰老调节通路出现在发展的早期，并将被很好保持。现在Sir2基因被认为发展成改善有机体健康并具有逆境抗性以增加其逆境存活的机会。SIRT3是SIRTl的同系物，存在于原核生物和真核生物(P.0nyango等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA99:13653-13658 (2002) )。SIRT3蛋白通过其位于N端的独特区域定位于线粒体嵴。SIRT3具有依赖于 NAD +蛋白脱乙酰基酶活性，并且无所不在地被表达，尤其是在代谢活性组织中被表达。转移至线粒体后，SIRT3立即被线粒体基质加工肽酶(MPP)裂解为更小的活性形式(B.Schwer 等，J.CellBiol.158:647-657(2002))。通过限制热量来改善哺乳动物的健康和延长生命已经已知超过70年(Masoro, 2000)。酵母的寿命，类似于后生动物，也可以通过类似于热量限制如低糖的干扰来延长。酵母和苍蝇缺乏SIR2基因使其在热量限制时寿命不能延长的发现表明SIR2基因介导了该饮食对健康的有益效果(Anderson等，2003; Helfand和Rogina, 2004)。此外，降低酵母葡萄糖响应的依赖于cAMP (腺苷3’，5’ -单磷酸)(PKA)通路活性的突变能够延长野生型细胞的寿命却不能延长突变sir2菌株的寿命，由此表明SIR2有可能是热量限制通路的下游区关键组分(Lin等，2001)。专利技术概述本专利技术提供了新的sirtuin-调节化合物和使用它们的方法。一方面，本专利技术提供了式(I )的sirtuin-调节化合物或其盐，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物或其盐：其中：R19选自：其中：每个Z10、Z11、Z12和Z13独立地选自N、CR20或CR1’；且每个Z14、Z15和Z16独立地选自N、NR1“、S、O、CR20或CR1’，其中：Z10、Z11、Z12或Z13中的零至两个为N；Z14、Z15和Z16中的至少一个为N、NR1“、O或S；Z14、Z15和Z16中的零至一个为S或O；Z14、Z15和Z16中的零至两个为N或NR1“；零至一个R20为增溶基团；且零至一个R1“为任选取代的C1?C3直链或支链烷基；每个R20均独立地选自H或增溶基团；R21选自：?NR1“?C(O)?、?NR1“?S(O)2?、?NR1“?C(O)?NR1“?、?NR1“?C(S)?NR1“?、?NR1“?C(S)?NR1“?CR1“R1“?、?NR1“?C(O)?CR1“R1“?NR1“?、?NR1“?C(=NR1“)?NR1“?、?C(O)?NR1“?、?C(O)?NR1“?S(O)2?、?NR1“?、?CR1“R1“?、?NR1“?C(O)?CR1′＝CR1“?、?NR1“?S(O)2?NR1“?、?NR1“?C(O)?NR1“?S(O)2?、?NR1“?CR1“R1“?C(O)?NR1“?、?CR1“R1“?C(O)?NR1“?、?NR1“?C(O)?CR1′＝CR1“?CR1“R1“?、?NR1“?C(=N?CN)?NR1“?、?NR1“?C(O)?CR1“R1“?O?、?NR1“?C(O)?CR1“R1“?CR1“R1“?O?、?NR1“?S(O)2?CR1“R1“?、?N R1“?S(O)2?CR1“R1“?CR1“R1“?、?NR1“?C(O)?CR1“R1“?、?NR1“?C(O)?CR1“R“1?CR1“R“1?、?NR1“?C(S)?NR1“?CR1“R“1?CR1“R“1?、?NR1“?C(O)?O?、每个R1“独立地选自H或任选取代的C1?C3直链或支链烷基；且R31选自任选取代的单环或双环芳基，或任选取代的单环或双环杂芳基,条件是：当R21为?NR1“?C(O)?时,R31不是4?氰基苯基或且当R21为?NR1“?S(O)2?时，R31不是4?甲氧基苯基或4?叔丁基苯基。FDA00002850641000011.jpg,FDA00002850641000012.jpg,FDA00002850641000021.jpg,FDA00002850641000022.jpg...

【技术特征摘要】
2005.08.04 US 60/705612;2005.12.02 US 60/741783;21.一种下式化合物或其盐:2.权利要求1的化合物，所述化合物具有下式结构:3.权利要求1的化合物，其中R19选自苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。4.权利要求3的化合物，其中R19为任选取代的苯基。5.根据权利要求1的化合物，其中: R20 选自6.根据权利要求1的化合物，其中: R31选自苯基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、萘基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基或苯并噻吩基，且其中R31是任选取代的。7.根据权利要求1的化合物，其中R21选自 -NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。8.一种下式化合物或其盐:9.权利要求8的化合物，其中R19选自苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。10.权利要求9的化合物，其中R19为任选取代的苯基。11.根据权利要求8的化合物，其中:12.根据权利要求8的化合物，其中: R31选自苯基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、萘基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基或苯并噻吩基，且其中R31是任选取代的。13.根据权利要求8的化合物，其中R21选自: -NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。14.一种下式化合物或其盐:15.根据权利要求14的化合物，其中: R32选自吡咯基、吡唑基、吡嗪基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，且R32为任选取代的且为任选地被苯环稠合的。16.根据权利要求14的化合物，其中: R21选自: -NR1, -C (O) '-NR1, -S (O) 2_、-NR1, -C (O) -NR1, '-NR1, -C (S) -NR1, '-NR1, -C (S) -NR1, -CR‘ R1' -、-NR1' -C (O) -CR' R1' -NR' -、-NR1' -C (=NR1') -NR'-、-C (O) -NR1' -、-C (O) -NR1' -S (O) 2_、-NR1, -,-CR1' R1' -、-NR' -C(O)-CR' = CR1' -、-NR' -S(O)2-NR1, -,-NR1' -C(O)-NR1, -S(O)2-、-NR1' -CR’ R1' -C (O) -NR1' -、-CR/ R1' -C (O) -NR1' -、-NR' -C (O) -CR1' = CR' -CR' R1' -、-NR1’ -C (=N-CN) -NR' -、-R' -C (O) -CR' R1' -O-,-NR1' -C (O) -CR' R1' -CR' R1' -O-,-NR1' -S (O)2-CR‘ R1' -,-NR1' -S (O)2-CR1, R1' -CR' R1' -,-NR1' -C(O) -CR' R1' -,-NR1' -C(O) -CR' R，「CR/ R，r、-NR' -C (S) -NR1' -CR' R’ -CR1' R’ 、-NR' -C (0) _0_、17.一种下式化合物或其盐:18.根据权利要求17的化合物，其中R21选自: -NH-C(O)-或-NH-C(O)-CH2-。19.一种下式化合物或其盐:20.一种包含下式化合物或其盐的组合物:21.—种包含权利要求1-19任一项的化合物的组合物，其中所述组合物是无热原的。22.一种药物组合物，其包含: a)一种下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:23.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和权利要求1-19任一项的化合物。24.一种经包装的药物，其包含下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:25.—种经包装的药物，其包含权利要求1-19任一项的化合物以及使用所述化合物来调节sirtuin的说明。26.一种用于促进真核细胞存活的方法，所述方法包括将所述细胞与下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药相接触:27.权利要求26的方法，其中所述化合物增加所述细胞的寿命。28.权利要求26的方法，其中所述化合物增强所述细胞抗应激的能力。29.权利要求28的方法，其中所述应激为以下的一种或几种:热休克、渗透应激、DNA损伤、不足的盐水平、不足的氮水平或不足的营养物水平。30.权利要求28的方法，其中所述化合物模拟营养物限制对所述细胞的效应。31.权利要求28的方法，其中所述真核细胞是哺乳动物细胞。32.一种用于治疗或预防对象中的与细胞死亡或衰老相关的疾病或障碍的方法，其包括给予有需要的对象治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:33.权利要求32的方法，其中所述与衰老相关的疾病为中风、心血管疾病、关节炎、高血压或阿尔茨海默病。34.一种用于治疗或预防对象中的胰岛素抗性、代谢综合征、糖尿病或其并发症或者用于增加对象中的胰岛素敏感性的方法，所述方法包括给予有需要的对象治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:35.一种用于降低对象体重或预防对象体重增加的方法，所述方法包括给予有需要的对象治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:36.权利要求35的方法，其中所述对象在没有sirtuin活化化合物的情况下不减少热量消耗、增加活性或其二者结合至足以导致体重减轻的程度。37.一种用于防止前脂肪细胞分化的方法，所述方法包括将所述前脂肪细胞与下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药相接触:38.一种用于延长对象寿命的方法，所述方法包括给予对象治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:39.一种用于治疗或预防对象中的神经变性障碍的方法，所述方法包括给予有需要的对象治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:40.权利要求39的方法，其中所述神经变性障碍选自:阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS ;洛盖赫里格病)、弥漫性卢伊体病、舞蹈病-棘红细胞增多症、原发性侧束硬化症、多发性硬化症(MS)和弗里德赖希共济失调症。41.一种用于治疗或预防对象中的血液凝固障碍的方法，所述方法包括给予有需要的对象治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:42.权利要求41的方法，其中所述血液凝固障碍选自血栓栓塞，深静脉血栓形成，肺栓塞，中风,心肌梗死,流产,与抗凝血酶III缺乏相关的血栓形成倾向，C蛋白缺乏，S蛋白缺乏，对活化的C蛋白的抗性，异常纤维蛋白原血症，纤维蛋白溶解障碍，高胱氨酸尿症，妊娠,炎性疾病,骨髓增生疾病,动脉硬化,绞痛,播散性血管内凝血,血栓形成性血小板减少性紫癜，癌症转移，镰状细胞病，肾小球肾炎，药物引起的血小板减少症以及在治疗性血块溶解或操作如血管成形术或手术期间或之后的再阻塞。43.一种用于治疗或预防眼部疾病或障碍的方法，所述方法包括给予有需要的对象治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:44.权利要求43的方法，其中所述的眼部疾病或障碍为视觉损伤、青光眼、视神经炎、黄斑变性或前部缺血性视神经病变。45.权利要求44的方法，其中所述视觉损伤是由视神经或中枢神经系统的损伤所造成的。46.权利要求45的方法，其中所述损伤是由高眼内压、视神经肿胀或局部缺血所造成的。47.权利要求44的方法，其中所述视觉损伤是由视网膜损伤所造成的。48.权利要求46的方法，其中所述损伤是由流向视网膜的血流障碍或黄斑破裂所造成的。49.一种用于治疗或预防由化疗药物引起的神经病变的方法，所述方法包括给予有需要的对象治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:50.权利要求49的方法，其中所述化疗药物包括长春花属生物碱或顺钼。51.一种用于治疗或预防与局部缺血事件或疾病相关的神经病变的方法，所述方法包括给予有需要的对象治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:52.权利要求51的方法，其中所述局部缺血事件为中风、冠心病(包括充血性心力衰竭或心肌梗死)、中风、肺气肿、出血性休克、心律不齐(例如心房纤维性颤动)、外周血管病或移植相关的损伤。53.一种用于治疗或预防聚谷氨酰胺疾病的方法，所述方法包括给予有需要的对象治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:54.权利要求53的方法，其中所述聚谷氨酰胺疾病为脊髓延髓肌萎缩症(肯尼迪病)、亨廷顿舞蹈病、齿状核红核苍白球路易斯核萎缩症(濠江综合征)(dentatorubralpallidoluysian atrophy (Haw River syndrome) )、1 型脊髓小脑性共济失调、2型脊髓小脑性共济失调、3型脊髓小脑性共济失调(马-约病)、6型脊髓小脑性共济失调、7型脊髓小脑性共济失调或17型脊髓小脑性共济失调。55.权利要求53的方法，其中所述方法还包括给予治疗有效量的HDACI/II抑制剂。56.一种用于治疗会从增强的线粒体活性中获益的对象中疾病或障碍的方法，所述方法包括给予有需要的对象治疗有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐或其前药:57.权利要求56的方法，所述方法还包括给予所述对象以下的一种或多种物质:维生素、辅助因子或抗氧化剂。58.权利要求56的方法，所述方法还包括给予所述对象以下的一种或多种物质:辅酶Q10>L-肉碱、硫胺素、核黄素、烟酰胺、叶酸、维生素E、硒、硫辛酸或泼尼松。59.权利要求56的方法，所述方法还包括给予所述对象以一种或多种减轻所述疾病或障碍的症状的试剂。60.权利要求59的方法，其中所述试剂减轻癫痫发作、神经病性疼痛或心脏功能障碍。61.权利要求59的方法，其中所述障碍与减少线粒体活性的药学试剂的给药相关。62.权利要求61的方法，其中所述药学试剂为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂或二氢乳清酸脱氢酶(DHOD)抑制剂。63.一种用于增强运动性能或肌肉耐力、减轻疲劳或增加从疲劳中恢复的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·努涅斯，J·米尔恩，J·比米斯，R·谢，C·B·武，P·Y·吴，J·S·迪施，
申请(专利权)人：西特里斯药业公司，
类型：发明
国别省市：