瑟土因调节性化合物制造技术

本发明专利技术提供新的瑟土因(sirtuin)-调节性化合物及其利用方法。瑟土因-调节性化合物可用于增加细胞寿命，以及治疗和/或预防各种疾病与失调症，包括，例如与老化或压力有关的疾病或失调症、糖尿病、肥胖、神经变性性疾病、心血管疾病、血液凝结失调症、炎症、癌症和/或潮红，以及会因增加线粒体活性而获益的疾病或失调症。本发明专利技术还提供包含瑟土因-调节性化合物与其他治疗剂组合的组合物。

Regulatory compounds

The present invention provides new sirtuin compounds - regulatory compounds and methods of use thereof. With soil for regulatory compounds can be used to increase cell life, and treat and / or prevent a variety of diseases and disorders, including, for example, with the aging or pressure related diseases or disorders, diabetes, obesity, neurodegenerative diseases, cardiovascular disease, blood clotting disorders, inflammation, cancer and / or flushing, and will due to illness or disorder benefit increased mitochondrial activity. The present invention also provides compositions comprising a combination of a regulatory compound and a combination of other therapeutic agents.

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为200880103654.X的中国专利申请(国际申请日：2008年06月20日，国际申请号：PCT/US2008/007776，专利技术名称：瑟土因调节性噻唑并吡啶化合物)的分案申请。相关申请本申请要求2007年6月20日提交的美国临时申请60/936,636的权益，该临时申请的内容全文引入本申请作为参考。背景沉默信息调节剂(SilentInformationRegulator)(SIR)基因家族代表存在于范围从古细菌至各种真核生物的生物体的基因组中的高度保守性基因(弗来尔(Frye)，2000)。编码的SIR蛋白质涉及从基因沉默的调节至DNA修复的各种不同程序。由许多SIR基因家族编码的蛋白质显示：在250氨基酸核心功能域中的序列高度保守。此家族中已相当特征化的基因为酿酒酵母SIR2，其涉及沉默含有指定酵母交配型、端粒位置效应及细胞老化信息的HM基因座(瓜伦提(Guarente)，1999；卡柏来恩(Kaeberlein)等人，1999；修瑞(Shore)，2000)。酵母Sir2蛋白质属于组蛋白脱乙酰基酶家族(综述于瓜伦提，2000；修瑞，2000)。鼠伤寒沙门氏菌中的Sir2同系物(homolog)(CobB)，功能是作为NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)-依赖性ADP-核糖基转移酶(常(Tsang)与艾斯卡蓝提-席莫瑞那(Escalante-Semerena)，1998)。Sir2蛋白质为使用NAD作为共底物的第III类脱乙酰基酶(今井(Imai)等人，2000；莫萃得(Moazed),2001;史密斯(Smith)等人，2000；塔内尔(Tanner)等人，2000；塔尼(Tanny)与莫萃得，2001)。不同于其他脱乙酰基酶，这些中的许多涉及基因沉默，Sir2对第I及II类组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，例如曲古抑菌素(trichostatin)A(TSA)不具敏感性(今井等人，2000；蓝得利(Landry)等人，2000a；史密斯等人，2000)。由Sir2进行的乙酰基-赖氨酸的脱乙酰基化，与NAD水解作用紧密结合，产生烟酰胺与新的乙酰基-ADP核糖化合物(塔内尔等人，2000；蓝得利等人，2000b；塔尼与莫萃得，2001)。Sir2的NAD-依赖性脱乙酰基酶活性是对于将其生物学角色与酵母的细胞代谢作用结合这一其功能而言所必需的活性(瓜伦提，2000；今井等人，2000；林(Lin)等人，2000；史密斯等人，2000)。哺乳动物Sir2同系物具有NAD-依赖性组蛋白脱乙酰基酶活性(今井等人，2000；史密斯等人，2000)。关于Sir2所介导功能的大部分资讯来自在酵母中进行的研究(贾顿柏格(Gartenberg)，2000；古许林(Gottschling)，2000)。生物化学的研究已显示，Sir2可容易地将组蛋白H3与H4的氨基末端尾部脱乙酰基化，导致形成1-O-乙酰基-ADP-核糖与烟酰胺。具有额外的SIR2拷贝的菌株显示其rDNA沉默增加且寿命增长30%。最近已显示，秀丽隐杆线虫(C.elegans)SIR2同系物(sir-2.1)及果蝇(D.Melanogaster)dSir2基因的额外拷贝会大大延长这些生物体的寿命。此暗示针对老化的SIR2-依赖性调节途径，其在演化早期已出现且已经被相当保守。现今，相信Sir2基因已经演化，以改善生物体的健康与抗压性，来增加其渡过存活逆境的机会。SIRT3是SIRT1的同系物，其在原核生物与真核生物中具保守性(P.翁杨哥(Onyango)等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:13653-13658(2002))。SIRT3蛋白通过位于N-末端的独特功能域靶定至线粒体的嵴(mitochondrialcristae)。SIRT3具有NAD+-依赖性蛋白质脱乙酰基酶活性，且被普遍地表达在，特别是，具有代谢活性的组织中。在转移至线粒体时，相信SIRT3被线粒体基质加工肽酶(MPP)裂解成较小、具活性的形式(B.许威尔(Schwer)等人,J.CellBiol.158:647-657(2002))。卡路里限制(caloricrestriction)已用于70岁以上，以增进健康并延长哺乳动物寿命(马索罗(Masoro)，2000)。酵母(如同后生动物)的寿命也通过类似卡路里限制(例如低葡萄糖)的调停来延长。发现缺乏SIR2基因的酵母与蝇类，当经卡路里限制时即不再存活，这为SIR2基因介导此类饮食的有益健康功效提供了证据(安得逊(Anderson)等人，2003；赫芳得(Helfand)与罗吉那(Rogina)，2004)。而且，降低酵母葡萄糖-应答性cAMP(腺苷3',5'-单磷酸)-依赖性(PKA)途径的活性的突变，会延长野生型细胞的寿命但在突变型sir2菌株中则不会延长细胞寿命，这证明了SIR2似乎是卡路里限制途径的关键下游组分(林等人，2001)。专利技术概述本专利技术提供新的瑟土因(sirtuin)-调节性化合物及其利用方法。一方面，本专利技术提供如下所详细描述的具有结构式(I)-(VI)的瑟土因-调节性化合物。另一方面，本专利技术提供使用瑟土因-调节性化合物，或包含瑟土因-调节性化合物的组合物的方法。在某些具体实施方案中，增加瑟土因蛋白质的水平和/或活性的瑟土因-调节性化合物可用于各种治疗应用，包括，例如增加细胞寿命，治疗和/或预防许多各种疾病与失调症，包括，例如与老化或压力有关的疾病或失调症、糖尿病、肥胖、神经变性性疾病、化学疗法所诱发的神经病、与缺血性事件(ischemicevent)相关的神经病、眼部疾病和/或失调症、心血管疾病、血液凝结失调症、炎症、和/或潮红等。增加瑟土因蛋白质的水平和/或活性的瑟土因-调节性化合物也可用于治疗，个体中会因增加线粒体活性而获益的疾病或失调症，用于增进肌肉机能，用于增加肌肉ATP水平，或用于治疗或预防与缺氧或缺血相关的肌肉组织损伤。在其他具体实施方案中，降低瑟土因蛋白质的水平和/或活性的瑟土因-调节性化合物可用于各种治疗应用，包括，例如增加细胞对压力的敏感性、增加细胞凋亡、治疗癌症、刺激食欲和/或刺激体重增加等。如下文进一步叙述，这些方法包含对有需要的个体给药医药上有效量的瑟土因-调节性化合物。在某些方面，瑟土因-调节性化合物可单独，或与其他化合物包括其他瑟土因-调节性化合物，或其他治疗剂组合进行给药。专利技术详述1.定义如本文所述，下列术语及短语应具有下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式(II)表示的化合物或其盐类，其中：X1至X4中的两个选自-CR*-及-N-；X1至X4中的其他二个为-CR*-；R*每次出现时独立地选自-H、低碳数烷基或卤素；R1为增溶基；且R2选自任选经一或多个独立地选自-CN、-F、-Cl及-CF3的取代基取代的苯基，且当X1至X4各为-CR*-时，R2额外地选自含有N杂原子与任选地选自N、O或S的第二杂原子的5-至6-员杂环，其中该杂环任选经甲基取代。

【技术特征摘要】
2007.06.20 US 60/936,6361.结构式(II)表示的化合物或其盐类，
其中：
X1至X4中的两个选自-CR*-及-N-；
X1至X4中的其他二个为-CR*-；
R*每次出现时独立地选自-H、低碳数烷基或卤素；
R1为增溶基；且
R2选自任选经一或多个独立地选自-CN、-F、-Cl及-CF3的取代基取代
的苯基，且当X1至X4各为-CR*-时，R2额外地选自含有N杂原子与任选地
选自N、O或S的第二杂原子的5-至6-员杂环，其中该杂环任选经甲基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
X1至X4为-CR*-；且
R2选自苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氟苯基甲基噻唑基、嘧啶
基、吡啶基及吡唑基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R2选自苯基、氟苯基、二氟苯基、氯
苯基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶基及吡唑-1-基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2为苯基或吡啶基。
5.根据权利要求1的化合物，其中X1至X4中的一个为-N-。
6.根据权利要求1的化合物，其中X1至X4中的两个为-N-。
7.根据权利要求5的化合物，其中X1为N。
8.根据权利要求6的化合物，其中X1与X2为-N-。
9.根据权利要求6的化合物，其中X1与X4为-N-。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中：
R1为-CH2-R3；且
R3为任选经一或多个选自C1-C4烷基、氨基、卤素、甲氧基及甲氧基

\t-C1-C4-烷基的取代基取代的含氮杂环。
11.根据权利要求10的化合物，其中R2为苯基、吡啶基或3-氟苯基。
12.根据权利要求11的化合物，其中X2与X3为-CH-且X1与X4独立地
选自-CR*-或-N-。
13.根据权利要求10的化合物，其中：
R1为-CH2-R3，且
R3选自哌嗪-1-基、4-(甲氧基乙基-哌嗪-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、吗
啉-4-基、哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、-NH-(吡
咯烷-3-基)及1,4-二氮-双环[2.2.1]庚-1-基。
14.根据权利要求13的化合物，其中R3选自4-(甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：琼贝米斯，杰里米S迪施，吴佩仪，克里斯托弗欧尔曼，罗伯特B珀尼，奇B武，
申请(专利权)人：西特里斯药业公司，
类型：发明
国别省市：美国;US