N‑[3‑[(4aR,7aS)‑2‑氨基‑6‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)‑4,4A,5,7‑四氢吡咯并[3,4‑D][1,3]噻嗪‑7a‑基]‑4‑氟‑苯基]‑5‑甲氧基‑吡嗪‑2‑甲酰胺的甲苯磺酸盐制造技术

本发明专利技术提供了N‑[3‑[(4aR,7aS)‑2‑氨基‑6‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)‑4,4a,5,7‑四氢吡咯并[3,4‑d][1,3]噻嗪‑7a‑基]‑4‑氟‑苯基]‑5‑甲氧基‑吡嗪‑2‑甲酰胺的甲苯磺酸盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4A,5,7-四氢吡咯并[3,4-D][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐本专利技术涉及N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐、含有所述甲苯磺酸盐的药物组合物、使用所述甲苯磺酸盐来治疗生理病症的方法以及合成它所使用的中间体和方法。本专利技术是治疗与淀粉样β(Abeta)肽（淀粉样前体蛋白(APP)的神经毒性和高度聚集性肽片段）有关的阿尔茨海默氏病及其它疾病和病症的领域。阿尔茨海默氏病是在世界范围内影响数百万患者的毁灭性神经变性病症。由于目前批准的上市药剂对于患者只有暂时的症状性益处，所以，在阿尔茨海默氏病的治疗方面，还存在显著的未满足的需要。阿尔茨海默氏病的特点在于：在脑中形成、聚集和沉积Abeta。在小鼠模型中，已经显示，完全或部分抑制β-分泌酶(β位点淀粉样前体蛋白裂解酶；BACE)对于斑块相关的和斑块依赖性病变具有显著效果，表明即使Abeta肽水平降低很少，也可以使斑块负荷以及突触缺陷的长期明显减少，由此提供显著的治疗益处，尤其是在阿尔茨海默氏病的治疗中。美国专利No.8,841,293公开了用于治疗Abeta肽介导的病症（例如，阿尔茨海默氏病）的某些BACE抑制剂，尤其是，例如，公开了BACE抑制剂N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺以及相应的盐酸盐。需要的是N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的新的形式，它提供了改进的固态稳定性和化学稳定性，以在药物制剂的制备和生产过程中提高可利用性。相应地，本专利技术提供了N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐。另外，本专利技术提供了N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，其是晶体。本专利技术进一步提供了N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，其特征在于：在X射线衍射谱中，在5.0°的衍射角2θ处存在实质的峰，还具有一个或多个选自19.6°、13.8°和18.5°的峰；衍射角的容许误差为0.2度。本专利技术还提供了治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐。本专利技术进一步提供了治疗患者的轻微认知损害向阿尔茨海默氏病的发展的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐。本专利技术还提供了抑制患者的BACE的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐。本专利技术还提供了抑制BACE介导的淀粉样前体蛋白断裂的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐。本专利技术进一步提供了抑制产生Abeta肽的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐。此外，本专利技术提供了用于治疗，尤其是用于治疗阿尔茨海默氏病，或治疗轻微认知损害向阿尔茨海默氏病的发展的N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐。进一步的，本专利技术提供了N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默氏病，或用于治疗轻微认知损害向阿尔茨海默氏病的发展。另外，本专利技术提供了治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，其特点在于：在X射线衍射谱中，在5.0°的衍射角2θ处存在实质的峰，还具有一个或多个选自19.6°、13.8°和18.5°的峰；衍射角的容许误差为0.2度。本专利技术还提供了用于治疗、尤其是用于治疗阿尔茨海默氏病、或治疗轻微认知损害发展为阿尔茨海默氏病的N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，其特点在于：在X射线衍射谱中，在5.0°的衍射角2θ处存在实质的峰，还具有一个或多个选自19.6°、13.8°和18.5°的峰；衍射角的容许误差为0.2度。进一步的，本专利技术提供了用于制备药物的N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐，其特点在于：在X射线衍射谱中，在5.0°的衍射角2θ处存在实质的峰，还具有一个或多个选自19.6°、13.8°和18.5°的峰，衍射角的容许误差为0.2度，所述药物用于治疗阿尔茨海默本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，它是N‑[3‑[(4aR,7aS)‑2‑氨基‑6‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)‑4,4a,5,7‑四氢吡咯并[3,4‑d][1,3]噻嗪‑7a‑基]‑4‑氟‑苯基]‑5‑甲氧基‑吡嗪‑2‑甲酰胺的甲苯磺酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.30 US 62/1097331.一种化合物，它是N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸盐。2.按照权利要求1的甲苯磺酸盐，它是晶体。3.按照权利要求1或权利要求2的甲苯磺酸盐，其特征在于：在X射线衍射谱中，在5.0°的衍射角2θ处具有实质的峰，以及具有一个或多个选自19.6°、13.8°和18.5°的峰；衍射角的容许误差为0.2度。...

【专利技术属性】
技术研发人员：DA科茨，CD沃尔芬格尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US